Le rôle du complexe GATOR1 dans la fonction mitochondriale et le contrôle de qualité

The role of the GATOR1 complex in mitochondrial function and quality control

• Auteur / Autrice : Hanxiao Zhang
• Direction : Svetlana Dokudovskaya
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 24/06/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....) - Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Dupont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Svetlana Dokudovskaya, Sébastien Léon, Frédéric Darios, Mojgan Djavaheri-Mergny, Mickaël Cohen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Léon, Frédéric Darios

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Mitochondries

Complexe GATOR1

Mots clés libres

Complexe GATOR1

Fonction des mitochondries

Métabolisme

Le contrôle de qualité mitochondriale

GATOR1 complex

Mitochondria function

Metabolism

Mitochondrial quality control

Résumé

La voie mTORC1 joue un rôle clé dans l'homéostasie cellulaire en intégrant des signaux provenant de diverses stimuli intracellulaires et extracellulaires. Parmi ses nombreuses fonctions, la régulation de l'homéostasie mitochondriale est l'une des plus complexes. mTORC1 est essentiel pour la biogenèse mitochondriale, la phosphorylation des protéines mitochondriales et la régulation de la mitophagie. La régulation de mTORC1 elle-même constitue un processus hautement complexe, influencé par de multiples modulateurs en amont et effecteurs en aval. Le complexe GATOR1, composé de NPRL2, NPRL3 et DEPDC5, agit comme un régulateur négatif clé en amont de mTORC1 en réponse à la disponibilité en acides aminés. Chez la levure, la suppression des homologues de GATOR1 altère le métabolisme oxydatif et la mitophagie. La conservation de ces fonctions chez les mammifères restait inconnue.Nous démontrons ici que les cellules HEK293 et BEAS-2B déficientes en GATOR1 présentent de multiples anomalies mitochondriales, notamment une réduction du potentiel membranaire mitochondrial, une morphologie mitochondriale altérée, une dysfonction de la chaîne respiratoire, une diminution de la production d'ATP, ainsi que des niveaux anormaux d'enzymes du cycle de Krebs. Ces défauts mitochondriaux provoquent une mitophagie basale accrue et compromettent la dégradation mitochondriale lors de l'induction de mitophagie par des agents dommageables pour les mitochondries. Ces résultats révèlent un nouveau rôle du complexe GATOR1.En résumé, notre étude met en lumière une fonction inédite du complexe GATOR1 en démontrant son implication dans la coordination de la fonction mitochondriale et de la mitophagie, potentiellement via des mécanismes distincts de son rôle canonique dans la régulation de mTORC1.

The mTORC1 pathway plays a key role in cellular homeostasis by integrating signals from a variety of intracellular and extracellular cues. Among its many functions, one of the most complex is the regulation of mitochondrial homeostasis. mTORC1 is essential for mitochondrial biogenesis, phosphorylation of mitochondrial proteins, and the regulation of mitophagy. The regulation of mTORC1 itself is a highly complex process, influenced by multiple upstream modulators and downstream effectors. The GATOR1 complex, composed of NPRL2, NPRL3, and DEPDC5 serves as a key upstream negative regulator of mTORC1 in response to amino acid availability. In yeast, deletion of the GATOR1 homologues, impairs oxidative metabolism and mitophagy. Whether these functions are conserved in mammals remained unknown.Here, we demonstrate that GATOR1-deficient HEK293T and BEAS-2B cells exhibited multiple mitochondrial abnormalities, including reduced mitochondrial membrane potential, altered mitochondrial morphology, respiratory chain dysfunction, reduced ATP production, accompanied by abnormal TCA cycle enzyme levels. These mitochondrial defects trigger elevated basal mitophagy and impair mitochondrial degradation upon mitophagy induction by mitochondria-damaging drugs. These findings uncover a novel role of the GATOR1. In summary, our study reveals a novel role of the GATOR1 complex provides new findings demonstrating that GATOR1 complex in coordinating mitochondrial function and mitophagy, possibly through mechanisms distinct from its canonical role in mTORC1 regulation.