Lésions inflammatoires et vasculaires en transplantation pancréatique

Inflammatory and vascular injuries in pancreas transplantation

• Auteur / Autrice : Christophe Masset
• Direction : Jacques Dantal, Julien Branchereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/01/2025
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Renaud Snanoudj
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lionel Badet, Diego Cantarovich, Julie Kerr-Conte, Pierre-Yves Benhamou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Renaud Snanoudj, Catherine Lemarié
• DOI : 10.70675/2fa05f68za091z49b7zad81z2294a4f6dd7f

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokines

Autoanticorps

Transplantation pancréatique

Mots clés libres

Immunothrombose

Biomarqueurs

Score de prédiction

Immunothrombosis

Biomarkers

Predictive score

Résumé

La transplantation pancréatique est la meilleure option pour certains patients diabétiques, mais elle est souvent compliquée par une perte précoce du greffon due à une thrombose. Dans ce manuscrit, nous avons d’abord examiné les preuves reliant cette complication thrombotique à l’activation du système immunitaire, provoquée soit par l’état du donneur, soit par des lésions d’ischémie/reperfusion, introduisant ainsi le concept d’immunothrombose en transplantation pancréatique. Nous avons identifié des facteurs de risque méconnus, mettant en évidence le rôle délétère de l’hypertension chez les donneurs. Nous avons ensuite exploré in vitro les réponses des cellules endothéliales pancréatiques aux cytokines inflammatoires liées à l’ischémie/reperfusion et à l’état du donneur. Ces modèles expérimentaux montrent que les cellules endothéliales pancréatiques présentent un phénotype plus pro-inflammatoire et prothrombotique que les cellules endothéliales glomérulaires à l’état basal. De plus, leur réponse à des molécules comme l’IL1β et l’IL6 semble exacerbée, suggérant un intérêt potentiel pour des thérapies ciblées. D’autres molécules présentes chez le donneur, comme la MMP-9, pourraient également activer l’endothélium. Par ailleurs, l’analyse des auto-anticorps anti-AT1R dans le sérum des receveurs révèle que leur présence au moment de la transplantation est significativement associée à un risque accru de thrombose et de rejet. Enfin, nous avons posé les bases d’un score prédictif composite pour la perte des greffons pancréatiques, intégrant à la fois des paramètres cliniques et des biomarqueurs issus du sérum des receveurs au moment de la transplantation.

Pancreatic transplantation is the best option to propose for selected diabetic patients, but often complicates with occurrence of early allograft failure due to thrombosis. In this manuscript, we first reviewed evidences linking this thrombotic complication with activation of the immune system, due either to donor’s condition or to ischemia/reperfusion injuries, thus leading to the concept of Immunothrombosis in pancreatic transplantation. We first investigated possible unknown risk factors of thrombosis and evidenced the deleterious role of donor’s hypertension in early pancreas. We further explored in-vitro responses of endothelial pancreatic cells to inflammatory cytokines related to ischemia/reperfusion and donor’s condition. From these experimental models, we showed that pancreatic endothelial cells exert a more pro-inflammatory and pro-thrombotic phenotype than glomerular endothelial cells in a resting state. Furthermore, their response to inflammatory molecules such as IL1β and IL6 seems exacerbed, which could suggest an interest in targeted therapies. Additional molecules present in the donor such as MMP-9 may also play a role in the endothelium activation. Besides inflammatory molecules, we assessed the role of anti-AT1R auto-antibodies in recipient’s sera. It reveals that their presence at the time of transplantation is significantly associated with a higher risk of pancreatic thrombosis and rejection, suggesting an implication of recipient’s inflammatory condition in addition to donor’s one. Finally, we laid the groundwork for the construction of a future composite predicitve score for allograft failure, incorporating both clinical parameters and biomarkers from recipient’s sera at the time of transplantation.