La neuroimagerie comme outil de développement pharmacologique : exemple de ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2B

Neuroimaging as a tool for preclinical development : example of ligands of serotonin 5-HT1A and 5-HT2B receptors

• Auteur / Autrice : Violette Richin
• Direction : Luc Zimmer, Waël Zeinyeh
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 24/03/2025
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (Bron ; Saint-Priest-en-Jarez ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Lars Petter Jordheim
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luc Zimmer, Waël Zeinyeh, Philippe De Deurwaerdere, Catherine Ghezzi, Mélina Bégou, Sylvie Radix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe De Deurwaerdere, Catherine Ghezzi, Mélina Bégou
• DOI : 10.70675/d3b97b50zc952z4873zbab0zf2c6425874eb

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs de la sérotonine

Cerveau

Imagerie

Traceurs radioactifs

Neuropsychopharmacologie

Mots clés libres

Imagerie fonctionnelle

Agonistes biaisés

Récepteurs 5-HT1A

Récepteurs 5-HT2B

TEP

FUSi

Functional imaging

Biased agonism

5-HT1A receptors

5-HT2B receptors

PET

FUSi

Résumé

Depuis le début des années 2000, le développement de nouveaux traitements pour les troubles neurologiques et psychiatriques a significativement ralenti, notamment en raison des défis posés par la pénétration cérébrale des molécules, par leurs liaisons spécifiques aux cibles et par l’activation pharmacologique souhaitée. Ce contexte souligne la nécessité de nouvelles approches pour revitaliser les pipelines de médicaments neuropsychiatriques, en ciblant des composés plus spécifiques, efficaces et sûrs. La neuroimagerie se présente comme un outil intéressant pour répondre à ces enjeux, en facilitant l’identification de molécules innovantes et en approfondissant notre compréhension des mécanismes d’action des candidats-médicaments. Dans cette thèse, nous avons utilisé la neuroimagerie comme outil de développement pharmacologique à travers deux exemples de ligands sérotoninergiques. Le premier axe de cette thèse avait pour objectif de développer le premier radiotraceur TEP ciblant les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B afin d’aider à mieux comprendre la localisation et le rôle cérébral de ce récepteur peu exploré mais cible pharmacologique potentielle. Le second axe portait sur la caractérisation pharmacocinétique et pharmacodynamique du NLX-204, un candidat-médicament antidépresseur, agoniste biaisé des récepteurs 5-HT1A, grâce à l’association de deux modalités d’imagerie, la tomographie par émission de positons (TEP) et l’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS). Afin de développer le premier radiotraceur des récepteurs 5-HT2B destiné à l’imagerie TEP, le RS-127445, outil pharmacologique connu pour sa haute affinité et sélectivité pour le récepteur 5-HT2B, a été radiomarqué au fluor 18 via un précurseur de radiosynthèse dérivé d’ylure d’iodonium. Les résultats des études d’imagerie préclinique in vivo et in vitro chez le rat ont montré que le [18F]RS-127445 présentait une bonne entrée initiale dans le cerveau du rat mais son fort taux de liaison non spécifique n’a pas permis de valider sa spécificité pour les récepteurs 5-HT2B. Dans un second projet, la combinaison innovante des imageries TEP et fUS en neuropharmacologie a permis une localisation précise de la liaison du NLX-204 dans le cerveau, tout en offrant une visualisation en temps réel de ses sites d’action. Le [18F]NLX-204 se lie majoritairement aux récepteurs 5-HT1A dans le tronc cérébral ainsi que les régions thalamiques et hypothalamiques, impliquées dans la coordination motrice et la douleur. Par ailleurs, l’imagerie fUS du NLX-204 chez l’animal éveillé, libre de ses mouvements, a révélé une activation dose-dépendante de régions corticales et de l’hippocampe, impliquées dans le traitement sensoriel, la mémoire et la coordination motrice. Ces résultats complémentaires apportent de nouvelles connaissances mécanistiques sur les agonistes biaisés des récepteurs 5-HT1A et soulignent le potentiel du NLX-204 comme candidat-médicament pour des traitements neurologiques ciblés.

Since the early 2000s, the development of new treatments for neurological and psychiatric disorders has slowed significantly. This is partly due to the challenges posed by molecules' brain penetration, their specific binding to targets and the desired pharmacological activation. This context highlights the need for new approaches to revitalize neuropsychiatric drug pipelines, by targeting more specific, effective and safe compounds. Neuroimaging emerges as an interesting tool to address these challenges, facilitating the identification of innovative molecules and deepening our understanding of drug candidates' mechanisms of action. In this thesis, we employed neuroimaging as a tool for pharmacological development through two examples of serotoninergic receptors ligands. The aim of the first part of this thesis was to develop the first PET radiotracer targeting serotonin 5-HT2B receptors, to gain a better understanding of the location and cerebral function of this receptor, which remains to be extensively explored and has the potential to serve as a pharmacological target. The second area of research focused on the pharmacokinetic and pharmacodynamic characterisation of NLX-204, an antidepressant drug candidate and biased agonist of 5-HT1A receptors, using a combination of two imaging modalities, positron emission tomography (PET) and functional ultrasound imaging (fUS). In order to develop the first 5-HT2B receptor PET radiotracer, RS-127445, a pharmacological tool known for its high affinity and selectivity for the 5-HT2B receptor, was radiolabelled with fluorine 18 via a radiosynthesis from a iodonium ylide precursor. The results of preclinical in vivo and in vitro imaging studies in rats demonstrated that [18F]RS-127445 exhibited good initial entry into the rat brain. However, its high level of non-specific binding precluded validation of its specificity for 5-HT2B receptors in rats. In a second project, the innovative combination of PET and fUS imaging in neuropharmacology enabled precise localisation of NLX-204 binding in the brain, while providing real-time visualisation of its sites of action. [18F]NLX-204 binds predominantly to 5-HT1A receptors in the brainstem, thalamic and hypothalamic regions, known to be involved in motor coordination and pain. Furthermore, fUS imaging of NLX-204 in awake, freely moving animals revealed dose-dependent activation of cortical and hippocampal regions implicated in sensory processing, memory and motor coordination. These complementary results provide new mechanistic insights into biased 5-HT1A receptor agonists and underscore the potential of NLX-204 as a drug candidate for targeted neurological treatments.