Migration des cellules souches neurales durant le développement du néocortex humain

Migration of neural stem cells during human neocortical development

• Auteur / Autrice : Ryszard Wimmer
• Direction : Alexandre Baffet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Soutenance le 18/09/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Fiona Francis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Baffet, Antoine Guichet, Nereo Kalebic, David Castel, Cécile Charrier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Guichet, Nereo Kalebic
• DOI : 10.70675/2c5a181cz0cdaz4afdza39bz5e5cb0197aef

Mots clés

Mots clés libres

Neurogenèse humaine

Migration cellulaire

Moteurs moléculaires

Cellules souches neurales

Cellules basales de la glie radiare (bRG)

Organoides cérébraux humains

Human neurogenesis

Cellular migration

Molecular motors

Neural stem cells

Basal radial glia cells (bRG)

Human cerebral organoides

Résumé

Chez les espèces gyrencéphaliques, et en particulier chez l'homme, la forte augmentation de la taille du néocortex est largement soutenue par une niche neurogénique élargie, la zone sous-ventriculaire externe (oSVZ). Cela est dû en grande partie à l'amplification d'une population de cellules souches neurales, les cellules gliales radiales basales (bRG, également appelées oRG). Les cellules bRG colonisent la zone sous-ventriculaire externe grâce à un mouvement dépendant de l'acto-myosine appelé translocation somale mitotique (MST). Le mécanisme moléculaire exact de la MST, la question de savoir si le cytosquelette des microtubules contrôle également d'autres étapes de la translocation des cellules bRG et la contribution de ces mouvements à la dissémination des cellules bRG dans le néocortex humain en développement sont toutefois inconnus. Ici, en utilisant l'imagerie en direct du tissu fœtal humain de la semaine 14-21 et des organoïdes cérébraux, nous identifions un mode de translocation en deux étapes pour les cellules bRG. En plus de la TMS, les cellules bRG subissent un mouvement dépendant des microtubules pendant l'interphase, que nous appelons translocation somale interphasique (TSI). L'IST est plus lente que la TMS et contrôlée par le complexe LINC qui recrute le moteur moléculaire dynéine et son activateur LIS1 vers l'enveloppe nucléaire pour le transport. Par conséquent, le TSI est affecté dans les organoïdes dérivés de patients LIS1. Nous montrons en outre que la TMS se produit pendant la prométaphase et qu'il s'agit donc d'un événement de translocation du fuseau mitotique. Le TSI et le TMS sont tous deux bidirectionnels, avec un mouvement basal net de 0,57 mm par mois de gestation du fœtus humain.Nous montrons que 85% de ce mouvement dépend de l'IST, qui est à la fois plus polarisé et plus processif que le MST.Enfin, nous démontrons que l'IST et le MST sont conservés dans les cellules de glioblastome liées à bRG et qu'ils interviennent par les mêmes voies moléculaires. Dans l'ensemble, notre travail identifie comment les cellules bRG colonisent le cortex fœtal humain et comment ces mécanismes peuvent être liés à des conditions pathologiques.

In gyrencephalic species, and in particular in humans, the strong size increase of the neocortex is largely supported by an expanded neurogenic niche, the outer subventricular zone (oSVZ). This is largely due to the amplification of a neural stem cell population, the basal radial glial cells (bRGs, also known as oRGs). bRG cells colonize the oSVZ through an acto-myosin dependent movement called mitotic somal translocation (MST). The exact molecular mechanism of MST, whether the microtubule cytoskeleton also controls other steps of bRG cell translocation, and the contribution of these movements to bRG cell dissemination into the human developing neocortex are however unknown. Here, using live imaging of gestational week 14-21 human fetal tissue and cerebral organoids, we identify a two-step mode of translocation for bRG cells. On top MST, bRG cells undergo a microtubule-dependent movement during interphase, that we call interphasic somal translocation (IST). IST is slower than MST and controlled by the LINC complex that recruits the dynein molecular motor and its activator LIS1 to the nuclear envelope for transport. Consequently, IST is affected in LIS1 patient derived organoids. We furthermore show that MST occurs during prometaphase and is therefore a mitotic spindle translocation event. MST is controlled by the mitotic cell rounding molecular pathway, that increases the cell cortex stiffness to drive translocation. Both IST and MST are bidirectional with a net basal movement of 0,57 mm per month of human fetal gestation. We show that 85% of this movement is dependent on IST, that is both more polarized and more processive than MST. Finally, we demonstrate that IST and MST are conserved in bRG-related glioblastoma cells and occur through the same molecular pathways. Overall, our work identifies how bRG cells colonize the human fetal cortex, and how these mechanisms can be linked to pathological conditions.