Etude de la survenue d'évènements iatrogènes multiples des traitements des cancers pédiatriques

Study of the occurrence of multiple iatrogenic events in long-term survivors of childhood cancer

• Auteur / Autrice : Thibaud Charrier
• Direction : Setcheou Rodrigue Allodji, Aurélien Latouche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Soutenance le 16/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Blanchard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Etienne Dantan, Gérard Michel, Mounia Nacima Hocine, Karen Leffondré
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Dantan, Gérard Michel
• DOI : 10.70675/cbaeedbbz89a7z44a9zb820z9e2ef5ce1f66

Mots clés

Mots clés contrôlés

Espérance de vie

Survivants du cancer

Maladie iatrogène

Multimorbidité

Seconde tumeur primitive

Maladies cardiovasculaires

Analyse de survie

Mots clés libres

Anciens patients de cancers pédiatriques

Evènements iatrogènes multiples

Seconds Cancers

Maladies cardiaques

Années de vie perdues

Variable dépendant du temps

Survivors of childhood cancers

Multiple iatrogenic events

Subsequent tumours

Cardiac Disease

Life years lost

Time dependent covariate

Résumé

Le taux de survie à 5 ans des cancers de l'enfant atteint aujourd'hui 80 %. Les survivants à 5 ans de cancer pédiatrique (CCS) ont cependant un risque accru d'occurrence de nombreux évènements. Beaucoup d'études ont été réalisé pour comprendre les liens entre ces évènements iatrogènes et les traitements pédiatriques, et un taux élevé d'évènements iatrogènes multiples a été observé. Cependant, ce taux d'évènements iatrogènes multiples est méconnu. Ce projet de thèse avait pour objectif d'étudier les causes et conséquences de ce taux élevé.La recherche présentée dans cette thèse est basée sur les données de la French Childhood Cancer Survivors Study, une cohorte rétrospective à suivi prospectif de 7670 CCS diagnostiqués avant l'âge de 21 ans entre 1945 et 2000 en France. La cohorte contient des données détaillées sur les traitements des cancers pédiatriques, et un important travail de validation des évènements iatrogènes a été réalisé.Nous avons utilisé la méthode de landmark combiné avec des pseudo-observations, afin de pouvoir étudier les effets des seconds cancers sur l'incidence cumulée d'évènement cardiaque et les années de vie perdues des patients.Nous avons constanté une augmentation de risque instantanné (csHR: 2.1, 95% CI: 1,5-2,9) et de l'incidence cumulée d'évènement cardiaque (CD) (+3,8%, 95% CI: 0,5-7,1) après un second cancer. Nous avons aussi constaté un impact de la radiothérapie, des seconds cancers, et des CD sur l'espérance de vie des patients, avec respectivement 6, 10,5 et 7,7 années de vie perdues à 16 ans. Nous avons trouvé un effet nul de l'interaction entre second cancer et CD, mais notre analyse de simulation a montré que ce résultat est biaisé par la corrélation entre seconds cancers et CD.En conclusion, dans cette thèse nous avons démontré que le risque accru de multi-morbidité chez les CCS est partiellement attribuable à l'occurrence d'un premier évènements iatrogène. Nous avons aussi montré un fort impact des seconds cancers et évènements cardiaques sur l'espérance de vie des patients. Ces résultats nous ammènent à recommander une forte surveillance des patients dévelopant l'une de ces maladies, et de poursuivre la recherche sur la multi-morbidité chez les CCS qui apapraît complexe et forte de conséquences pour les patients.

5-years survival of childhood cancer exceeds 80% today. Nonetheless, 5-year childhood cancer survivors (CCS) are at increased risk of health-related late effects. Many studies have been conducted to investigate the link between those late effects and childhood cancer treatments. Furthermore, an elevated number of patients experiencing multiple iatrogenic event was observed. However, little is known about the causes of this multi-morbidity. This thesis aimed to study the causes et consequences of this elevated multi-morbidity.Research presented in this thesis is based on the French Childhood Cancer Survivors Study, a retrospective cohort with prospective follow-up, following 7,670 CCS diagnosed in France before 21 years old between 1945 and 2000. This cohort contains detailed data regarding childhood cancer treatments, and the iatrogenic event observed were validated by trained professionals.We used the landmark method combined with pseudo-observations to study the consequences of subsequent malignant neoplasm on the cumulative incidence of cardiac disease, and the life years lost by CCS.We found a subsequent malignant neoplasm (SMN) to cause a two-fold increase in the cause-specific hazard of cardiac disease (CD) and a 3.8% increase of its cumulative incidence. We found the use of radiotherapy to treat childhood cancer, the occurrence of SMN, and of CD to impact the life expectancy of CCS, with respectively 6, 10.5, and 7.7 life years lost at 16 years old. We found a nul effect of the interaction of SMN and CD on the life expectancy, although our simulation study suggested this was biased by the correlation between SMN and CD.In conclusion, we demonstrated that the increased risk of multi-morbidity among CCS is partially attributable to the occurrence of a first iatrogenic event. We also showed that subsequent malignant neoplasm and cardiac disease have a strong impact on the life expectancy of CCS. Therefore, we recommend to keep following in details the CCS developing either disease, and to pursue further research on the multi-morbidity among CCS which appears to be complex and consequentful for patients.