Caractérisation des cancers de la prostate métastatiques de novo : une étude ancillaire de l'essai clinique de phase 3 PEACE1

Characterization of de novo metastatic prostate cancer : an ancillary study of the PEACE-1 phase 3 clinical trial

• Auteur / Autrice : Cédric Pobel
• Direction : Yohann Loriot, Christophe Massard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 10/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Eva Compérat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandra Masson Lecomte, Géraldine Pignot, Bertrand Tombal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Compérat, Alexandra Masson Lecomte
• DOI : 10.70675/4e57ed75z90efz4beaz9051z8aaa8d6e9cb3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostate -- Cancer

Pronostic (médecine)

Marqueurs biologiques

Tumeurs neuroendocrines

Science biomédicale translationnelle

Multi-omique

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Pronostic

Biomarqueurs

Médecine translationnelle

Multi-Omique

Cancer neuroendocrine

Prostatic neoplasms

Prognosis

Biomarkers

Translational medicine

Multiomics

Neuroendocrine cell

Résumé

Le cancer de la prostate de novo métastatique sensible à la castration représente 5 à 10% des cancers de la prostate au diagnostic mais est responsable de 50% des décès lié aux cancers de la prostate tous stades confondus. Dans cette étude ancillaire de l'essai PEACE-1, notre hypothèse était que les variants agressifs ou neuroendocrine peuvent être détectés dès le diagnostic. Nous avons rapatrié de façon centralisée les prélèvements en paraffine des biopsies au diagnostic des patients inclus dans PEACE1 (NCT01957436) pour réaliser des analyses d'immunohistochimie (IHC), de séquençage de nouvelle génération (NGS) et de transcriptomique. Parmi les 1172 patients avec un cancer de la prostate de novo métastatique sensible à la castration, 595 avait du matériel centralisé et rapatrié. En IHC, l'expression d'au moins un marqueur neuroendocrine (parmi la synaptophysine, CD56 ou la chromogranine A) était retrouvée pour 26,2% des patients et était indépendamment associée à une survie globale diminuée (HR=1.53, CI95%[1.14-2.06], p=0.005). Aucun biomarqueur ne pouvait prédire le bénéfice de l'abiraterone. L'altération d'au moins deux gènes parmi TP53, PTEN et/ou RB1 était indépendamment associée à un mauvais pronostic (HR=2.63, CI95%[1.10-6.30], p=0.03) . En transcriptomique, nous avons trouvé une sous-expression de la voie du récepteur aux androgènes et une sur-expression de la voie E2F et G2M chez les patients non-répondeurs. Une expression élevée de la signature neuroendocrine et basse de la signature du récepteur aux androgènes était associée à un moins bon pronostic. Au total, nous montrons à un niveau multiomique que des caractéristiques neuroendocrines sont présentes au diagnostic chez les patients avec un cancer de la prostate de novo métastatique sensible à la castration, et que celles-ci sont associées à un mauvais pronostic.

De novo metastatic castration sensitive prostate cancer (dnmCSPC) represents 5-10% of PC diagnoses but causes 50% of PC-related deaths. In this ancillary study of the PEACE1 trial, we hypothesized that aggressive or neuroendocrine-like variants could be detected at diagnosis. We centrally retrieved paraffin-embedded biopsies at diagnosis from PEACE1 (NCT01957436) trial patients for immunochemistry (IHC), next generation sequencing (NGS) and transcriptomic analyses. From the 1172 dnmCSPC patients randomized in PEACE-1, 595 had a paraffin-embedded sample collected and centrally reviewed. In IHC, at least oneneuroendocrine marker (among synaptophysin, CD56 or chromogranin A) was expressed in 26.2% of patients and was independently associated with a shorter overall survival (HR=1.53, CI95%[1.14-2.06], p=0.005). No biomarker predicted the benefit of abiraterone. The alteration of at least 2 genes among TP53, PTEN and/or RB1 was independently associated with worse prognosis (HR=2.63, CI95%[1.10-6.30], p=0.03). At a gene expression level, we found an AR pathway under-expression with an E2F and G2M pathway over-expression in non-responder patients. A high neuroendocrine signature and a low androgen receptor signature expression was associated with worse outcomes. Altogether, we show at a multiple omics level that neuroendocrine features are present at diagnosis in dnmCSPC and are associated with worse prognosis.