Décrypter le fonctionnement métabolique de tumeurs intestinales chez la drosophile

Deciphering the metabolic bases of Drosophila intestinal tumors

• Auteur / Autrice : Pierre Delamotte
• Direction : Jacques Montagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 27/09/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Romain Levayer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pauline Spéder, Pierre-Yves Plaçais, Irène Miguel-Aliaga
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pauline Spéder, Pierre-Yves Plaçais
• DOI : 10.70675/c62595f4zbfe2z4ee5zba1az272c10f57e2a

Mots clés

Mots clés contrôlés

Drosophiles

Tumeurs

Métabolisme

Hétérogénéité tumorale

Mots clés libres

Drosophile

Tumeur

Métabolisme

Hétérogénéité

Coopération

Polyclonale

Drosophila

Tumor

Metabolism

Heterogeneity

Cooperation

Polyclonal

Résumé

Le métabolisme tumoral est étudié en raison de son importance dans la compréhension du fonctionnement des tumeurs et du développement de traitements anticancéreux. L’état des recherches actuelles prévoit, suivant le tissu et le stade de développement, le métabolisme des cellules tumorales, recensant ainsi les voies métaboliques empruntées par les tumeurs. Ces modèles restent néanmoins limités à des situations précises, et une compréhension globale des capacités métaboliques des cellules tumorales ainsi que leurs évolutions au cours du développement des tumeurs demeurent incompris. Mon projet de thèse consiste à caractériser les besoins métaboliques d’un modèle de tumeurs intestinales de drosophile. Ces tumeurs sont génétiquement induites par recombinaison somatique des cellules souches intestinales de façon contrôlée et reproductible. Premièrement, un criblage ARNi par cytométrie en flux a révélé, à différents niveaux, le besoin de plusieurs voies métaboliques pour soutenir la croissance tumorale. Une expérience de séquençage d’ARNm de cellules uniques de tumeurs isolées a confirmé ces résultats tout en révélant l’existence de groupes très conservés de cellules métaboliquement spécialisées au sein des tumeurs. L’utilisation de sondes métaboliques exprimées par les cellules tumorales nous a permis de confirmer l’hétérogénéité des tumeurs en imagerie d’une part, et de mettre en évidence une détermination métabolique des cellules avant la formation de tumeurs. Deuxièmement, la nature polyclonale des tumeurs a été démontrée par à l’aide d’outils de traçage du lignage cellulaire. Enfin, l’utilisation combinée d’un criblage ARNi par cytométrie en flux et d’outils de traçage du lignage cellulaire a mis en évidence l’importance du processus de migration cellulaire dans la croissance tumorale. Notre étude propose un modèle décrivant la formation des tumeurs, et leurs choix métaboliques – à l’échelle de la cellule – dans le cadre de tumeurs du tube digestif de la drosophile. Le concept de fusion de cellules tumorales issues d’évènements mutationnels différents, permettant l’obtention de tumeurs polyclonales pourrait constituer une nouvelle étape de progression tumorale dans certains types de cancers. Les résultats obtenus concernant les voies métaboliques préférentielles de ces cellules tumorales, leur besoin de migrer de de s’associer en tumeurs polyclonales constituent tout autant de pistes afin de développer ou de perfectionner des approches thérapeutiques contre le cancer.

Tumor metabolism is extensively studied since its understanding is a milestone in developing efficient anti-cancer treatment. The current assumption in the field of tumor metabolism is a defined metabolism and tumor behavior for each type of tissue, providing a broad repertoire of cancer metabolic options. This vision is, however, limited to specific tumoral contexts so that the full metabolic capabilities of tumor cells or their metabolic evolutions throughout time remain unclear. My project aims to characterize metabolic requirements in a Drosophila midgut tumor model. These tumors are genetically induced by somatic recombination of intestinal stem cells in a controllable and reproducible manner. First, a cytometry-based RNAi screening has pointed, to various degrees, several metabolic pathways relevant to tumor growth. A single-cell RNA sequencing performed on isolated tumoral tissue not only confirmed this result but also showed metabolically specialized, highly conserved cell clusters. The use of genetically-encoded biosensors, allowed us to show metabolic heterogeneity within tumors and metabolic choices in cells before tumor formation. Second, the use of cell lineage tools on tumor cells reveals an obligatory polyclonality in this tumor model. Third, the combined use of cytometry-based RNAi screening and microscopy cell lineage tools demonstrate cell motility is a required process to form these tumors. Our study proposes a model for tumor formation and describes the metabolic pathways - at the cell resolution - performed in a Drosophila midgut tumor model. Importantly, the gathering of newly emerged cancer cells could constitute a new and critical step in tumor progression for polyclonal tumors. The experiments addressing preferential metabolic routes in tumors at early and late stages, cell motility, and cell gathering to tumors constitute as many potential targets to enrich current anti-cancer treatment and develop novel curative and preventing drugs.