Impacts fonctionnels de la réduction de la Huntingtine sur la maturation et l'activité synaptique de réseaux neuronaux dérivés à partir de cellules souches humaines induites à la pluripotence

Functional impacts of Huntingtin lowering on the synaptic maturation and activity of neuronal networks derived from human induced pluripotent stem cells

• Auteur / Autrice : Mathilde Louçã
• Direction : Anselme Perrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 04/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Elisabeth Traiffort
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Michel Peyrin, Sandrine Humbert, Nicole Déglon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Michel Peyrin, Sandrine Humbert
• DOI : 10.70675/f5800d08zd8f4z4fbdz9043za4bde4fa031a

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches pluripotentes induites

Maladie de Huntington

Réseaux neuronaux (physiologie)

Thérapie génique

Protéine huntingtine

Synapses

Oligonucléotides antisens

Thérapie par l'interférence par ARN

Mots clés libres

Huntingtine

IPSC

Thérapie génique

Activité synaptique

Huntingtin

Ipsc

Gene therapy

Synapse activity

Résumé

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par la mutation de la Huntingtine (HTT). La réduction de l'expression de la HTT mutante est une piste thérapeutique évidente en cours d’exploration chez les patients. Le ciblage de la HTT mutante s’accompagne cependant le plus souvent d’une réduction concomitante de la HTT non mutée. Les conséquences de la perte de cette protéine sur la santé des neurones restent mal connues.Mon travail de thèse traite cette question en utilisant des modèles in vitro de réseaux neuronaux humains différenciés à partir de cellules souches induites à la pluripotence. Mes travaux démontrent que la perte de HTT induit des anomalies de développement et d’homéostasie de ces réseaux. Mes résultats suggèrent que les thérapies ciblant indifféremment la HTT mutante et non mutante pourraient compromettre la santé des circuits neuronaux ciblés.

Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by a mutation in the Huntingtin gene (HTT). Reducing the expression of mutant HTT is an obvious therapeutic approach explored in patients. However, targeting mutant HTT often leads to a simultaneous reduction in non-mutant HTT. The consequences of losing this protein on neuronal health remain poorly understood.My doctoral work addresses this question using in vitro models of human neuronal networks differentiated from induced pluripotent stem cells. My research demonstrates that HTT loss induces developmental and homeostatic abnormalities in these networks. My results suggest that therapies targeting both mutant and non-mutant HTT indiscriminately could compromise the health of targeted neuronal circuits.