Rôle de PTH et PTHrP dans la régulation centrale du métabolisme énergétique

Role of PTH and PTHrP in the central regulation of energy metabolism

• Auteur / Autrice : Mathieu Galerne
• Direction : Franck Oury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 20/06/2024
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Necker Enfants-Malades (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Alessandra Pierani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Ducy, Serge Luquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Bouret, Xavier Prieur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur de la parathormone de type 1

Métabolisme énergétique

Parathormone

Mots clés libres

Parathormone

Peptide relatif à la parathormone

Hypothalamus

Noyau arqué

Neurones AgRP

Métabolisme énergétique

Autophagie

Acide gras

Maladies métaboliques

Parathyroid hormone

Parathyroid hormone-Related peptide

Hypothalamus

Arcuate nucleus

Agouti-Relatif neurons

Energy metabolism

Autophagy

Free fatty acids

Metabolic diseases

Résumé

Les interactions entre le corps et le cerveau sont nécessaires à la régulation du métabolisme du corps et au maintien de l'homéostasie énergétique. Ces dernières années, une régulation coordonnée entre la physiologie osseuse et le contrôle central du métabolisme énergétique est apparue, ce qui soulève des questions sur les réseaux hormonaux et voies de signalisation communs. Nous révélons ici les effets sur le métabolisme énergétique d'un système de régulation bien connu de la squelettogenèse et du métabolisme osseux, un système comprenant l'hormone parathyroïdienne endocrine (PTH), son homologue paracrine, le peptide lié à la PTH (PTHrP), et leur récepteur commun, le PTH1R. Nous avons découvert que le PTH1R est exprimé dans les neurones hypothalamiques associés au peptide Agouti (AgRP) et qu'il exerce un contrôle bimodal spécifique au ligand sur le comportement alimentaire, la dépense énergétique, l'oxydation des graisses ou le partage des nutriments. Ces résultats métaboliques complémentaires mais distincts reposent sur la capacité de chaque ligand à activer des kinases intracellulaires distinctes et le processus lipophagique, qui produit en fin de compte des résultats physiologiques convergents mais différents. En outre, nous avons souligné l'intérêt de ce système dans la prévention ou le traitement de l'obésité et des maladies métaboliques associées. Nos résultats révèlent un lien précédemment non caractérisé entre les peptides PTH/PTHrP et le contrôle central du métabolisme énergétique et démontrent l'importance de ce système en tant que mécanisme de réglage fin contrôlant la réponse adaptative du réseau hypothalamique aux demandes énergétiques, pour l'intégration et le maintien de l'équilibre du métabolisme énergétique.

Body-brain interactions are needed for the regulation of whole-body metabolism and maintenance of energy homeostasis. In recent years, a coordinated regulation between bone physiology and the central control of energy metabolism has emerged, opening questions about common hormonal networks and signaling pathways. Here we reveal the effects on energy metabolism of a well-known regulatory system of skeletogenesis and bone metabolism, a system comprising the endocrine parathyroid hormone (PTH), its paracrine counterpart PTH-related peptide (PTHrP) and their common receptor PTH1R. We found that PTH1R is expressed in the hypothalamic energy-associated Agouti-related peptide (AgRP) neurons and operates a ligand-specific bimodal control of either feeding behaviour, energy expenditure, fat oxidation or nutrient partitioning. These complementary but distinct metabolic outputs rely on the capacity of each ligand to activate segregated intracellular kinases activation and lipophagic processes, that ultimately produce convergent but different physiological output. Additionally, we pointed out the interest of this system in the prevention or treatment of obsity and associated metabolic diseases. Our results reveal a previously uncharacterized connection between PTH/PTHrP peptides and the central control of energy metabolism and demonstrate the importance of this system as a fine-tuning mechanism controlling the adaptive response of the hypothalamic network to energy demands, for the integration of systemic metabolic signals and for the regulation of the whole-body energy homeostasis.