La disruption de la transcytose de tanycyte génétique et induite par le régime gras : mécanismes moléculaires, conséquences métaboliques et thérapie pharmacologique : Encore une fois, la metformine

Genetic and diet-induced disruption of tanycyte transcytosis : molecular mechanisms, metabolic consequences and pharmacological therapy : Metformin strikes again

• Auteur / Autrice : Eleonora Deligia
• Direction : Marc Baroncini, Vincent Prévot, Monica Imbernon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 18/06/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Postic
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Baroncini, Daniela Cota, Amandine Gautier-Stein
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Postic, Serge Luquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de lignée C57BL

Expérimentation animale

Metformine

Transcytose

Cellules épendymogliales

Leptine

Hypothalamus

Surpoids

métabolisme

Obésité

Souris de laboratoire

Expérimentation animale

Metformine

Leptine

Hypothalamus

Surpoids

Obésité

Mots clés libres

Tanycytes

Hypothalamus

Leptine

Transcytose

Tanycytes

Hypothalamus

Leptin

Transcytosis

Résumé

L'obésité est une épidémie mondiale croissante qui se caractérise par un déséquilibre entre l'apport alimentaire et la dépense énergétique. Des facteurs obésogènes et génétiques perturbent la communication entre le corps et le cerveau, essentielle au maintien de l'homéostasie du glucose et de l'énergie, ce qui entraîne des troubles métaboliques. L'adipokine leptine contrôle l'homéostasie énergétique en réduisant la prise alimentaire et en augmentant la dépense énergétique par son action dans l'hypothalamus. Cependant, chez les souris souffrant d'obésité induite par l'alimentation (DIO), la leptine circulante n'atteint pas ses neurones cibles dans l'hypothalamus médiobasal (MBH). Il a été démontré que les tanycytes, cellules épendymogliales qui tapissent le plancher du troisième ventricule, font la navette entre la leptine et le MBH par un mécanisme qui implique la formation d'hétérodimères par les récepteurs de l'EGF et de la leptine (LepR), et la voie de la kinase régulée extracellulaire (ERK). En effet, chez les souris DIO, la réactivation de l'ERK sauve le transport central de la leptine et chez les souris dont le récepteur de la leptine ou de l'EGFR est sélectivement désactivé dans les tanycytes, l'entrée de la leptine dans le cerveau est altérée. En outre, nous avons maintenant établi que l'inhibition de la libération de molécules médiée par les protéines membranaires associées aux vésicules (VAMP1-3) avec l'expression ciblée de la neurotoxine botulique de type B (BoNT/B) dans les tanycytes induit un état prédiabétique. Chez les souris maigres, l'expression sélective de BoNT/B dans les tanycytes a bloqué le transport de la leptine dans le cerveau, ce qui a entraîné une augmentation de la prise alimentaire, un dépôt de graisse abdominale et une élévation des taux sériques de leptine. Parallèlement, elle favorise le stockage des acides gras et entraîne une intolérance au glucose et une résistance à l'insuline. En outre, nous avons évalué si le traitement à la metformine pouvait avoir un impact sur le transport de la leptine chez les souris DIO. En effet, la metformine est un médicament amaigrissant et antidiabétique connu pour augmenter à la fois la sensibilité à la leptine et la phosphorylation ERK. Tout d'abord, nous avons montré que la metformine stimule la libération de la leptine précédemment absorbée par les tanycytes dans les tanycytes en culture primaire. Chez les souris DIO, nous avons observé qu'un traitement de 2 semaines à la metformine réduisait significativement le poids corporel et la prise alimentaire. En effectuant une microdialyse dans le MBH, nous avons montré pour la première fois que la metformine rétablissait le transport de la leptine dans le MBH, altéré chez les souris DIO. De manière intrigante, en désactivant sélectivement dans les tanycytes la LepR, mais pas la kinase régulée par l'AMP AMPK, une cible connue de la metformine, la capacité de la metformine à sauver le transport de leptine et à réduire le poids corporel chez les souris DIO a été émoussée. Ces résultats suggèrent que les effets anti-obésité de la metformine sont principalement médiés par son action sur les tanycytes, en améliorant le transport central de la leptine ;Ces résultats soulignent le rôle central des tanycytes dans la communication cerveau-périphérie, mettant en évidence leurs implications potentielles dans le diabète de type 2 et l'obésité, et la possibilité de les cibler pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des troubles métaboliques.

Obesity is a growing epidemic in the world, characterized by an imbalance between food intake and energy expenditure. Disruption of the body-brain communication, essential for maintaining glucose and energy homeostasis, arises from obesogenic and genetic factors, leading to metabolic disorders. The adipokine leptin controls energy homeostasis by reducing food intake and increasing energy expenditure through its action in the hypothalamus, however in the context of diet-induced obesity (DIO) circulating leptin quickly fails to reach its target neurons in the mediobasal hypothalamus (MBH). Interestingly it has been shown that tanycytes, which are ependymoglial cells lining the floor of the third ventricle, shuttle leptin into the MBH in an extracellular-regulated kinase (ERK) and a leptin receptor (LepR) dependent manner. Indeed, in DIO mice, the reactivation of ERK rescues leptin central transport and in mice in which leptin receptor is selectively knocked out in tanycytes (LeprTanKO), leptin entry in the brain is impaired. In addition, we now establish that the inhibition of vesicle-associated membrane proteins (VAMP1-3)-mediated molecules release with targeted expression of botulinum neurotoxin type B (BoNT/B) in tanycytes induces a prediabetic state. In mice on a standard diet, selective expression of BoNT/B in tanycytes blocks leptin transport into the brain, resulting in increased food intake, abdominal fat deposition, and heightened leptin levels. Concurrently, it favors fatty acid storage and leads to glucose intolerance and insulin resistance. Furthermore, we assessed whether metformin treatment could impact on leptin-transport in DIO mice. Indeed, metformin is a weight loss promoting anti-diabetic drug known both to increase leptin sensitivity and to induce ERK phosphorylation. Firstly, we show that metformin boosts the release of leptin previously taken up by tanycytes in a model of tanycyte primary culture. In vivo, we observe that a chronic metformin treatment significantly induces body weight loss and reduces food intake in DIO mice. Hypothalamic microdialysis approaches showed that this metformin-induced reduction in body weight was associated with the rescue of leptin transport into the brain. Intriguingly, knocking out selectively LepR, but not the AMP-regulated kinase AMPK, a known metformin target, in tanycytes blunted both the ability of metformin to rescue leptin shuttles and to induce weight loss in DIO mice, suggesting that the anti-obesity effects of metformin are mainly mediated by its action on tanycytes. These findings underscore the central role of tanycytes in brain-periphery communication, highlighting their potential implications in type 2 diabetes and their possible action modulation as a therapeutic strategy against overweight and obesity.