Modélisation moléculaire du récepteur aux chimiokines C-C de type 2 et recherche de modulateurs de sa dimérisation

Molecular modeling of the C-C chemokine receptor type 2 and search for modulators of its dimerization

• Auteur / Autrice : Lauri Urvas
• Direction : Esther Kellenberger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 13/12/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Claude Camproux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Gies, Xavier Deupi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Claude Camproux, Francine Acher
• DOI : 10.70675/4572454azed0fz49e7z8a1bzeda37ad6be48

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs couplés aux protéines G

Récepteurs CXCR4

Dimérisation

Bioinformatique structurale

Chimie -- Informatique

Dynamique moléculaire

Simulation de docking moléculaire

Apprentissage automatique

Mots clés libres

RCPG

Récepteurs de chimiokines

CCR2

Dimérisation

Bioinformatique structurale

Chémoinformatique

Dynamique moléculaire

Docking moléculaire

Apprentissage automatique

GPCR

Chemokine receptors

CCR2

Dimerization

Structural bioinformatics

Cheminformatics

Molecular dynamics

Molecular docking

Machine learning

Résumé

Le système des chimiokines joue un rôle clé dans les maladies inflammatoires, mais le développement de médicaments ciblant ce système a connu un succès limité, nécessitant davantage de recherches pour mieux en saisir la complexité. Dans cette thèse, nous abordons cette question sous deux perspectives structurales distinctes : (1) Nous avons comparé toutes les structures expérimentales de complexes chimiokine-récepteur pour caractériser les interactions ligand-récepteur et mettre en lumière les mécanismes d'activation. Nous avons aussi évalué la capacité d'AlphaFold-Multimer, un logiciel d'IA, à prédire ces structures. (2) Dans un projet collaboratif, nous nous avons modélisé le CCR2, impliqué dans le trafic des monocytes, sous forme d'homodimères et d'hétérodimères avec le CCR5, via la modélisation par homologie, la dynamique moléculaire et l’IA. Nous avons ensuite prédit la liaison des « petits » ligands connus du CCR2, proposant un pharmacophore, et développé un criblage virtuel de chimiothèque pour identifier des modulateurs de sa dimérisation.

The chemokine system plays a critical role in inflammatory diseases, yet drug development targeting this system has seen limited success, necessitating further research to better understand its mechanisms. In this thesis, we tackle this issue from two angles:(1) We analyzed and compared 23 experimental structures of chemokine-chemokine receptor complexes to understand their receptor-ligand interactions and receptor activation mechanisms. Then, we benchmarked the accuracy of the artificial intelligence program AlphaFold-Multimer, in predicting these structures. (2) We focused on CCR2, a key receptor in monocyte trafficking. We modeled the dimerization of CCR2 as homodimers and heterodimers with CCR5 using homology modeling, molecular dynamics, and structure prediction of protein complexes. Finally, we modeled the binding of existing small-molecule ligands to CCR2, thereby suggesting a pharmacophore, and developed a virtual screening method to identify modulators of CCR2 dimerization.