DYNAMYC : DécrYptage Numérique de processus de vieillissement biologique : Application à la carbaMYlation de la triple hélice des Collagènes.

DYNAMYC : Biological aging process DecrYpted using Numerical approaches : Application to the carbaMYlation of the triple helix of Collagens.

• Auteur / Autrice : Zara Msoili
• Direction : Stéphanie Baud, Hua Wong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/12/2024
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne ; 2...-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Modélisation et Imagerie Multi-Echelles
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Ricard-Blum
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Baud, Hua Wong, Catherine Etchebest, Stéphane Jaisson, Alfonso Gautieri, Charly Empereur-Mot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Etchebest
• DOI : 10.70675/d8ce05e1zea0az42d5z9de5z7b3421ceb2f3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement

Population

Collagène

Analyse numérique

Dynamique moléculaire

Matrice extracellulaire

Protéines

Urée

Lysine

Mots clés libres

Modélisation moléculaire

Vieillissement

Carbamylation de la triple hélice de collagène

Méthodes d’analyse numérique

Dynamique moléculaire

Numerical analysis methods

Molecular modeling

Ageing

Molecular dynamics

Carbamylation of the collagen triple helix

Résumé

La population mondiale vieillit de plus en plus ; ainsi les problématiques de compréhension des mécanismes du vieillissement sont devenus une priorité pour l’OMS.La matrice extracellulaire (MEC) joue un rôle clé encore peu connu dans le vieillissement, et ce en raison de son architecture 3D complexe et de sa composition qui inclut des protéines de grandes tailles tels les collagènes. Ces derniers sont des composants clés de l'intégrité, de la structure et des propriétés physico-chimiques de la MEC puisqu’ils forment des assemblages supramoléculaires qui contribuent à l’architecture des tissus. Au cours du vieillissement, La MEC subit un processus de remodelage via diverses modifications post-traductionnelles (MPTs) dont certaines contribuent à sa fonction, mais d’autres en revanche peuvent affecter ses propriétés physique et mécanique. L'une des modifications observées au sein des collagènes est la carbamylation : une MPT non enzymatique, qui résulte de la fixation d’acide isocyanique, provenant principalement de la décomposition de l’urée, sur les groupements aminés des protéines. La fixation de l’acide isocyanique sur la lysine forme le composé homocitrulline (HCT). Des études expérimentales récentes de notre unité de recherche ont montré que l'accumulation de produits dérivés des carbamylations tels que HCT dans la peau pourrait altérer les propriétés du collagène et être corrélée au vieillissement cutané.Cette thèse propose d’étudier l’impact de la carbamylation sur le collagène de type I via des approches in silico de résolution dimensionnelle plus fine que les techniques expérimentales usuelles. La stratégie proposée est translationnelle et combine des résultats de mécanique quantique, de dynamique moléculaire (DM) tout atome ainsi que des représentations gros grain, voire mésoscopiques. Dans un premier temps, puisque dans le champ de forces AMBER (optimitisé pour décrire le collagène natif), il n'y a pas de paramètres disponibles permettant de décrire HCT, cette MPT a été paramétrée en utilisant la mécanique quantique. Ensuite, l’utilisation de la modélisation moléculaire classique, et plus particulièrement de simulations numériques de DM portant sur des tronçons de collagènes a permis de caractériser le comportement dynamique de la triple hélice carbamylée. La sélection de la région spécifique a été opéré sur la base de données expérimentales issues du laboratoire et quatre systèmes différents contenant de zéro à trois HCT ont été étudiés. Les trajectoires de DM ont été analysées afin d'évaluer l'impact de la/des modification(s) sur le squelette et la chaîne latérale de la triple hélice. La présence d'un à trois HCT, colocalisés dans la même région, a peu d'impact sur la structure globale du squelette (la structure de type polyproline-II est conservée) ; en revanche, une perturbation locale de la dynamique des hélices triples est observée. En effet, la caractérisation des angles dièdres de la chaîne latérale HCT met en évidence un changement de comportement de la torsion χ4 par rapport au résidu natif lysine. De plus, toujours au niveau local, la carbamylation modifie la nature des interactions puisque les ponts salins formés par et entre les lysines sont remplacés par des interactions faibles de type liaison hydrogène entre la chaîne latérale de HCT et le squelette protéique.Les résultats obtenus soulignent, au niveau atomique, l'impact local, et non global, de la carbamylation, et ce quel que soit le nombre de modifications considéré. Cependant, compte tenu des différentes échelles d’assemblage supramoléculaire du collagène de type I (fibrilles puis fibres), aborder l’étude de ce système par le biais de simulation gros grain (regroupement d’atomes non polaires sur une seule bille) ou encore mésoscopique est une voie d’étude qui semble nécessaire pour intégrer des effets synergiques le long de la triple hélice, voire de la fibrille, et que nous avons commencé à explorer.

The world population is increasingly aging; thus, understanding the mechanisms of aging has become a priority for the WHO.The extracellular matrix (ECM) plays a crucial role in aging that is still little known due to its complex 3D architecture and composition, including large proteins such as collagens. The latter are critical components of the integrity, structure, and physicochemical properties of the ECM since they form supramolecular assemblies that contribute to tissue architecture. During aging, the ECM undergoes a remodeling process via various post-translational modifications (PTMs), some contribute to its function, but others can affect its physical and mechanical properties. One of the modifications observed in collagens is carbamoylation: a non-enzymatic PTM, which results from the fixation of isocyanic acid, mainly from the decomposition of urea, on the amino groups of proteins. The binding of isocyanic acid to lysine forms the compound homocitrulline (HCT). Recent experimental studies from our research unit have shown that the accumulation of carbamoylation derivatives such as HCT in the skin could alter collagen properties and be correlated with skin aging.This thesis proposes to study the impact of carbamoylation on type I collagen via in silico approaches with finer dimensional resolution than usual experimental techniques. The proposed strategy is translational and combines results from quantum mechanics, all-atom molecular dynamics (MD), and coarse-grained or even mesoscopic representations. First, since in the AMBER force field (optimized to describe native collagen), there are no parameters available to describe HCT, this MPT was parameterized using quantum mechanics. Then, the use of classical molecular modeling, and more particularly of numerical simulations of MD on collagen sections, allowed us to characterize the dynamic behavior of the carbamoylated triple helix. The specific region was selected based on experimental data from the laboratory, and four different systems containing from zero to three HCTs were studied. The MD trajectories were analyzed to evaluate the impact of the modification(s) on the backbone and the side chain of the triple helix. The presence of one to three HCTs, colocalized in the same region, has little impact on the overall structure of the backbone (the polyproline-II type structure is preserved); on the other hand, a local perturbation of the dynamics of the triple helices is observed. Indeed, the characterization of the dihedral angles of the HCT side chain highlights a change in the behavior of the χ4 torsion compared to the native lysine residue. Furthermore, still at the local level, carbamoylation modifies the nature of the interactions since the salt bridges formed by and between the lysines are replaced by weak hydrogen bond interactions between the HCT side chain and the protein backbone.The results highlight, at the atomic level, the local, and not global, impact of carbamoylation, regardless of the number of modifications considered. However, given the different scales of supramolecular assembly of type I collagen (fibrils then fibers), approaching the study of this system through coarse-grained simulation (grouping of non-polar atoms on a single bead) or even mesoscopic is a study path that seems necessary to integrate synergistic effects along the triple helix, or even the fibril, and that we have begun to explore.