Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de ligands sérοtοninergiques multicibles d’intérêt dans la maladie d’Alzheimer

Conception, synthesis and biological evaluation of multi-target serotonin ligands in Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Thomas Guiselin
• Direction : Patrick Dallemagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 24/10/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Rochais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Rochais, Line Bourel-Bonnet, David Virieux, Mathieu Pizzonero, Cédric Lecoutey
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Line Bourel-Bonnet, David Virieux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Composition chimique

Cholinestérases

Système sérotoninergique

Promédicaments

Complexes récepteur-ligand

Ligands (biochimie)

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Ligands multicibles

Cholinestérases

Alzheimer's disease

Multi-Target directed ligands

Prodrugs

Serotonergic system

Cholinesterases

Résumé

La Maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle et est considérée comme la démence la plus commune, liée à l’âge. Actuellement, les médicaments disponibles en France sont en majorité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) qui n’offrent que peu d’effets symptomatiques accompagnés d’effets secondaires importants. En parallèle, le système sérotoninergique, hypothèse supplémentaire d’apparition de la maladie, est une cible potentielle pour le traitement de la MA. Son origine multifactorielle a mené au recours croissant à la stratégie pléiotrope, visant à intégrer plusieurs actions thérapeutiques en un unique composé, aidant à identifier de nouveaux traitements.L’approche Multi-Target Directed Ligands (MTDL) est une approche thérapeutique en plein essor, avec de nombreux avantages comparés aux thérapies uniques combinées. Cette approche permet ainsi le développement de composés uniques, dotés d’activités multiples. La seconde approche utilisée dans ce projet est l’approche prodrogues, reposant sur le concept d’administration d’un composé inactif, libérant un ou plusieurs métabolites actifs, in vivo. Ce mécanisme mène à la libération d’un métabolite phénolique (antagoniste du 5-HT6R) et d’une amine (ISRS) à la suite de la régénération enzymatique permettant in fine, l’action sur chacune des cibles de ce projet.Les travaux de synthèse chimiques ont permis l’obtention de nouveaux MTDL et prodrogues pléiotropes potentiels. Ces nouveaux composés ont été évalués in vitro et in cellulo pour déterminer leur profil d’activité biologique sur chacune des cibles.

Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disease and is considered to be the most common age-related dementia. At the moment, most of the drugs available in France are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, which offer few symptomatic effects but have significant side-effects. At the same time, the serotonin system, another hypothesis for the onset of the disease, is a potential target for the treatment of AD. Its multifactorial origin has led to increasing use of the pleiotropic strategy, which aims to integrate several therapeutic actions into a single compound, helping to identify new treatments.The Multi-Target Directed Ligands (MTDL) approach is a fast-growing therapeutic approach, with many advantages over single therapies combined. This approach enables the development of single compounds with multiple activities. The second approach used in this project is the prodrug approach, based on the concept of administering an inactive compound that releases one or more active metabolites in vivo. This mechanism leads to the release of a phenolic metabolite (5-HT6R antagonist) and an amine (SSRI) following enzymatic regeneration, enabling action on each of the project's targets.The chemical synthesis work enabled us to obtain new MTDLs and potential pleiotropic prodrugs. These new compounds were evaluated in vitro and in cellulo to determine their biological activity profile on each of the targets.