Développement et implémentation de nouveaux panels de référence pour l'imputation HLA à partir de populations diversifiées pour accélérer les études d'association immunogénétiques

Development and implementation of new reference panels for HLA imputation from different populations to accelerate immunogenetic association studies

• Auteur / Autrice : Nayane Dos Santos Brito Silva
• Direction : Nicolas Vince, Erick Castelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 12/12/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Sophie Limou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Cornélis, Kelly Nunes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Louise B. Leutenegger, Luís Cristóvão de Moraes Sobrino Porto
• DOI : 10.70675/3e372c5cz8704z4fb8za270zfe1da76e39da

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes HLA

Immunogénétique

Système immunitaire

Mots clés libres

Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH)

Réponse immunitaire

Population brésilienne

Major Histocompatibility Complex (MHC)

Immune response

Brazilian population

Résumé

Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) joue un rôle crucial dans la réponse immunitaire. Les gènes HLA (human leukocyte antigen), situés dans le CMH, codent pour des molécules clés permettant l'activation du système immunitaire en agissant directement sur la présentation des antigènes du soi/non-soi. Les polymorphismes des gènes HLA sont associés à de nombreuses maladies et influencent le devenir des greffes. Pour optimiser l'analyse de ces gènes et améliorer la détection des SNP et des haplotypes, la méthodologie hla-mapper a été développée au Brésil. Cet outil a été utilisé dans notre étude pour corriger les alignements génétiques et réaliser une analyse de séquençage plus précise. En conséquence, il a été possible d'identifier des allèles HLA et des SNP dans diverses populations mondiales, y compris plus de 1,000 échantillons d'une population brésilienne, souvent absente des bases de données internationales. Les données générées ont été utilisées pour créer des panels de référence dans le cadre du Consortium de Référence SNP-HLA (SHLARC). Bien que les méthodes d'imputation ne soient pas aussi précises que le séquençage direct, elles offrent une approche efficace et pratique d'inférer les allèles HLA à partir des SNP dans les études d'association pangénomique. Dans les populations d’origines diverses, telles que la population brésilienne, les modèles incluant des échantillons locaux ont montré de meilleures performances dans la prédiction des allèles HLA, soulignant ainsi l'importance des références multiethniques pour améliorer l'imputation.

The Major Histocompatibility Complex (MHC) is crucial in immune response. The human leukocyte antigen (HLA) genes, within the MHC, encode key molecules that promote immune system activation by directly acting on self/non-self antigen presentation. HLA polymorphisms are linked to many diseases and influence transplant outcomes. To optimize the analysis of these genes and improve SNP and haplotype detection, the hla- mapper methodology was developed in Brazil. This study used this tool to correct genetic alignments and perform a more precise sequencing analysis. As a result, it was possible to identify HLA alleles and SNPs in different worldwide populations, including over 1,000 samples from a Brazilian population, which is absent from databases. The generated data were used to create reference panels within the SNP-HLA Reference Consortium (SHLARC) framework. Although imputation methods are not as accurate as direct sequencing, they offer an efficient and practical way to infer HLA alleles from SNPs in genome-wide association studies. In admixed populations, such as the Brazilian population, models including local samples performed better in predicting HLA alleles, highlighting the importance of multiethnic references for improving imputation.