Étude du rôle de l'Acyl-CoA synthetase family member 3 (ACSF3) dans le métabolisme hépatique quotidien

Role of Acyl-CoA synthetase family member 3 (ACSF3) in daily hepatic metabolism

• Auteur / Autrice : Enora Le questel
• Direction : Bertrand Cariou, Daniel Mauvoisin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire, Biologie du Développement
• Date : Soutenance le 15/10/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Duez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marine Adlanmerini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ute Christine Rogner, Hervé Guillou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aliments -- Teneur en lipides

Métabolisme -- Régulation

Mots clés libres

Modifications post-traductionnelles

Horloge circadienne

Rythme alimentaire

Mitochondries

Métabolisme hépatique

Post-translational modifications

Circadian clock

Feeding rhythms

Mitochondria

Liver metabolism

Résumé

Notre mode de vie moderne, altère nos rythmes biologiques contribuant à l’apparition de complications métaboliques, comme l’obésité, la stéatose hépatique, l’athérosclérose et le diabète de type-2. Au niveau hépatique, l’horloge circadienne (HC) et le rythme alimentaire coordonnent le métabolisme quotidien, notamment via des modifications post-traductionnelles comme la malonylation des lysines. Celle-ci consiste en l’ajout spontané d’un groupement malonyl sur des résidus lysines des protéines. Augmentée dans les modèles de stéatose hépatique, la malonylation est aussi perturbée dans le foie des souris déficientes pour l’HC. De plus, l’inhibition d’ACSF3, régulateur de la malonylation mitochondriale, raccourcit la période de l’HC in vitro. Ainsi, l’hypothèse principale est : La malonylation constitue un lien entre l’HC et le métabolisme hépatique quotidien. Par le biais de différentes diètes et/ou contrôle de la fenêtre temporelle d’alimentation chez la souris, nous avons observé que la malonylation hépatique quotidienne est rythmique, contrôlée par le rythme alimentaire, et perturbée par un régime gras, de façon concomitante aux niveaux d’ACSF3. Nous avons mis au point un modèle murin de sous-expression hépatique d’Acsf3. Le phénotypage de ce modèle et l’utilisation d’approches multi-omiques ont permis de comprendre l’impact d’ACSF3 dans la régulation du métabolisme hépatique quotidien et les mécanismes associés. Différents rapporteurs bioluminescents de l’HC et de ses régulateurs nous ont permis d’étudier in vitro le lien entre ACSF3 et l’HC. Pour conclure, ce travail identifie ACSF3 et la malonylation diurne comme un nœud de régulation entre l’HC et le métabolisme hépatique quotidien.

Modern lifestyle disrupts our biological rhythms, contributing to the emergence of metabolic complications such as obesity, hepatic steatosis, atherosclerosis, and type-2 diabetes. The hepatic circadian clock (CC) and feeding rhythm coordinate daily metabolism, notably via post-translational modifications (PTM) such as lysine malonylation. This PTM consists in the addition of a malonyl group on protein lysine residues. Increased in mice with hepatic steatosis, malonylation is also disrupted in the liver of CC-deficient models. In addition, the inhibition of ACSF3, a.k.a. the mitochondrial malonylation regulator, shortens the CC period in vitro. Thus, the main hypothesis is: Malonylation is a link between the CC and daily hepatic metabolism. Using different diets and/or feeding schedule in mice, we showed that daily malonylation is rhythmic, controlled by feeding behaviour, and disrupted by high-fat diet, concomitantly with ACSF3 levels. We developed a hepatic Acsf3 knock-down mouse model. Metabolic phenotyping combined with a multi-omic approaches, allowed us to determine the impact of ACSF3 knock down in daily hepatic metabolism regulation and, to decipher the associated mechanisms. The use of various CC and its regulators bioluminescent reporters enabled us to study the link between ACSF3 and the CC in vitro.Altogether, this work identifies ACSF3 and diurnal malonylation as a regulatory node between the CC and daily hepatic metabolism.