Le récepteur du froid TRPM8 orchestre le métabolisme et la sécrétion des lipides par la régulation du SCD1 : implication de la physiologie de la prostate au syndrome métabolique et à l'insuffisance cardiaque

Cold receptor TRPM8 orchestrates lipid metabolism and secretion through SCD1 regulation : involvement from prostate physiology to metabolic syndrome and heart failure

• Auteur / Autrice : Mariam Wehbi
• Direction : Fabien Van Coppenolle, Mazen Kurdi, Yves Gouriou, Gabriel Bidaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 19/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cardio-Vasculaire, Métabolisme Diabétologie et Nutrition (Lyon ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Canet-Soulas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabien Van Coppenolle, Mazen Kurdi, Halima Ouadid-Ahidouch, José-Manuel Cancela, Jamilah Borjac-Natour, Lise Rodat-Despoix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Halima Ouadid-Ahidouch, José-Manuel Cancela, Jamilah Borjac-Natour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostate

Maladies cardiovasculaires

Syndrome métabolique

Mots clés libres

Trpm8

Scd1

Syndrome métabolique

Le métabolisme des lipides

Trpm8

Scd1

Metabolic syndrome

Lipid metabolism

Résumé

Le syndrome métabolique (MetS) représente une constellation d'anomalies interconnectées, dont l'obésité, la résistance à l'insuline, la dyslipidémie athérogène et l'hypertension. Tous ces facteurs augmentent le risque de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2. La dysrégulation du métabolisme lipidique et la perte de flexibilité métabolique jouent un rôle central dans la pathogenèse du MetS et de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF). La stéaroyl CoA désaturase 1 (SCD1), l'enzyme goulot d'étranglement qui convertit les acides gras saturés (AGS) en formes monoinsaturées (AGMI), a été proposée pour jouer un rôle clé dans le développement du MetS. Cette enzyme a été largement étudiée dans le cadre d'études métaboliques portant sur la physiopathologie cardiovasculaire. Nos résultats in vitro ont révélé que le récepteur du froid TRPM8 régule l'expression du SCD1 dans les cellules épithéliales de la prostate. Le récepteur transitoire de la mélastatine 8 (TRPM8), le récepteur du froid et du menthol, est essentiel à la thermosensation, bien que son rôle dans les organes du corps ne soit pas encore clair. En plus de TRPM8, nous avons précédemment cloné plusieurs isoformes, comme 4TM-TRPM8, qui peut être exprimé avec ou sans TRPM8. Dans nos travaux récents, nous avons caractérisé TRPM8(85) humaine dans les membranes du réticulum endoplasmique (RE) près de l'appareil de Golgi (AG) et dans les mitochondries des cellules épithéliales de la prostate. L'inhibition de TRPM8(85) induit une accumulation de gouttelettes lipidiques, une expansion et une fragmentation de l'AG, qui sont associées à une diminution du trafic vésiculaire vers le plasmalemme. En outre, l'analyse lipidomique révèle une forte augmentation des acides gras insaturés (AGI), induite par l'inactivation de TRPM8(85) et, dans une moindre mesure, par l'inactivation de TRPM8. L'augmentation des AGI est due à l'induction du gène ∆9 de la stéaroyl désaturase (Scd1). L'inhibition de SCD1 ou l'incubation avec du palmitate empêche l'expansion de l'AG dans les cellules silencieuses TRPM8(85). Enfin, nous avons démontré que TRPM8 régule SCD1 via le récepteur des androgènes. Comme SCD1 est un acteur majeur de la lipogenèse qui, lorsqu'il est dérégulé, entraîne des perturbations métaboliques, nous sommes passés à des études in vivo axées sur le phénotype métabolique de souris présentant une délétion globale de TRPM8. Nous avons observé des changements dans le profil lipidique de la prostate, du foie et du cœur chez les souris TRPM8 KO au niveau des AGMI, des AGS et d'autres espèces lipidiques. Dans le contexte du MetS développé chez ces souris KO à la suite d'un régime riche en graisses et en saccharose (HFHSD), nos résultats ont montré que les souris TRPM8 KO soumises au HFHSD présentaient un meilleur métabolisme du glucose et une sensibilité accrue à l'insuline. Dans le groupe TRPM8 KO sous HFHSD, le foie présentait une accumulation accrue de lipides par rapport aux souris WT. L'analyse échocardiographique a confirmé un développement précoce de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) chez les souris WT (augmentation de E/E'), alors que les souris KO étaient protégées. L'analyse transcriptomique a principalement révélé des profils de métabolisme lipidique distincts entre les différents groupes de souris. En conclusion, nos résultats démontrent que la dysrégulation de TRPM8 entraîne des modifications du profil lipidique dans des modèles in vitro et in vivo. Cela fait de TRPM8 une nouvelle cible potentielle pour le maintien de l'homéostasie du métabolisme lipidique, en particulier dans le cadre du MetS et du développement éventuel de l'HFpEF.

Metabolic syndrome (MetS) represents a constellation of interconnected abnormalities, including obesity, insulin resistance, atherogenic dyslipidemia and hypertension. All of these factors increase the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes. Dysregulation of lipid metabolism and the loss of metabolic flexibility play a central role in the pathogenesis of MetS and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Stearoyl CoA desaturase 1 (SCD1), the bottleneck enzyme that converts saturated fatty acids (SFA) into monounsaturated forms (MUFA), has been proposed to play a key role in the development of MetS. This enzyme has been extensively studied in metabolic studies concerning cardiovascular pathophysiology. Our in vitro results have revealed that the cold receptor TRPM8 regulates SCD1 expression in prostate epithelial cells. Transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8), the cold and menthol receptor, is essential to thermosensation, although its roles in organs within the body are still unclear. In addition to TRPM8, we have previously cloned several isoforms, such as 4TM-TRPM8, which can be expressed with or without TRPM8. In our recent work, we characterized human TRPM8(85) in endoplasmic reticulum (ER) membranes near the Golgi apparatus (GA) and mitochondria in prostate epithelial cells. Silencing of TRPM8(85) induces lipid droplet accumulation, GA expansion and fragmentation, which are associated with a decrease in the vesicular trafficking to plasmalemma. Furthermore, lipidomic analysis reveals a strong shift in unsaturated fatty acids (UFAs), induced by TRPM8(85) silencing and to a lesser extent silencing of TRPM8. The increase in UFAs is caused by the induction of ∆9 stearoyl desaturase (Scd1) gene. Silencing SCD1 or incubating with palmitate prevents GA expansion in TRPM8(85)-silenced cells. Finally, we demonstrated that TRPM8 regulates SCD1 via the androgen receptor. As SCD1 is a major lipogenic player that, when dysregulated, leads to metabolic disruptions, we transitioned to in vivo studies focusing on the metabolic phenotyping of mice with a global deletion of TRPM8. We observed changes in the lipid profile of the prostate, liver and heart in the TRPM8 KO mice at the level of MUFA, SFA and other lipid species. In the context of MetS developed in these KO mice as a result of High Fat High Sucrose Diet (HFHSD), our results showed that TRPM8 KO mice on HFHSD exhibited improved glucose metabolism and increased insulin sensitivity. In the TRPM8 KO group on HFHSD, the liver showed increased lipid accumulation compared to the WT mice. Echocardiography analysis confirmed an early development of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in WT mice (increased E/E'), whereas KO mice were protected. Transcriptomics analysis primarily revealed distinct lipid metabolism profiles between the different mice groups. In conclusion, our results demonstrate that TRPM8 dysregulation leads to changes in the lipid profile in both in vitro and in vivo models. This positions TRPM8 as a potential new target for maintaining lipid metabolism homeostasis especially in the course of MetS and the eventual development of HFpEF.