Robustesse de la dynamique moléculaire pour reproduire les interactions moléculaires dans les membranes biologiques

Robustness of Molecular Dynamics to reproduce Molecular Interactions in Biological Membranes

• Auteur / Autrice : Marving Martin
• Direction : Patrick Trouillas, Benjamin Chantemargue, Pierre Marquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/12/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et Transplantation
• Jury : Président / Présidente : Johannes Gierschner
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Markéta Paloncyova
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Johannes Gierschner, Magali Deleu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Membranes (biologie)

Stratum cornéum

Antioxydants

Dynamique moléculaire

Xénobiotiques

Mots clés libres

Xénobiotiques

Stratum corneum

Dynamique moleculaire

Antioxydants

Bicouches lipidiques

Xenobiotics

Stratum corneum

Molecular dynamic

Antioxidant

Lipid bilayer

Résumé

Cette thèse soutient le programme de recherche et développement d'InSiliBio, une start-up de chimie théorique. Elle a pour but d’étudier les interactions entre les xénobiotiques et les membranes biologiques, avec un accent particulier sur le stratum corneum de la peau. Cette couche externe de la peau offre une matrice lipidique essentielle à la régulation de la perméabilité et à la protection des tissus sous-jacents. Pour ce faire, des simulations de dynamique moléculaire (DM) ont été menées pour quantifier les interactions non covalentes associées au synergisme entre antioxydants, au sein des bicouches de phospholipides. Cette étude a mis en lumière des mécanismes améliorant leur efficacité contre le stress oxydatif ainsi que la robustesse des moyens de quantification de ces associations en DM. Ces découvertes ouvrent une voie vers l’optimisation des formulations cosmétiques et pharmaceutiques. Par ailleurs, un modèle in silico a été développé pour représenter fidèlement la structure complexe et la composition lipidique de la matrice lipidique du stratum corneum. Ce modèle, destiné à être utilisé en routine chez InSiliBio, a permis de rationaliser, sur la base d'observations expérimentales, la dynamique de l'hydratation de la peau, notamment après l'utilisation de facteurs hydratants naturels. Outre ces résultats, le manuscrit offre un aperçu des bicouches de phospholipides, une revue détaillée sur l’architecture du stratum corneum de la peau, ainsi que les fondements théoriques des simulations de DM. En résumé, cette thèse vise à consolider la robustesse de la DM dans l’étude des interactions entre les xénobiotiques et les membranes biologiques et à fournir une boîte à outils commerciale pour l’entreprise InSiliBio. Elle contribue par ailleurs au développement de produits topiques plus sûrs et plus efficaces, améliorant ainsi les résultats en matière de santé.

This thesis supports the research and development program of InSiliBio, a molecular modelling start-up. It aims at studying the interactions between xenobiotics and biological membranes, with a particular focus on the stratum corneum of the skin. This outmost layer of the skin comprises a lipid matrix essential for regulating permeability and protecting underlying tissues. To this end, molecular dynamics (MD) simulations were conducted to quantify the non-covalent interactions associated to the antioxidant synergism, within phospholipid bilayers. This study highlighted mechanisms enhancing their effectiveness against oxidative stress, as well as the robustness of methods used to quantify these associations in MD. These findings have paved the way toward optimized cosmetics and pharmaceutical formulations. Additionally, an in silico model was developed to accurately represent the complex structure and lipid composition of the stratum corneum’s lipid matrix. This model, intended for routine use at InSiliBio, has made it possible to rationalize, based on experimental observations, the dynamics of skin hydration, particularly following the use of natural moisturizing factors. Besides these results, the manuscript also provides an overview of phospholipid bilayer membranes, a detailed review of the architecture of the skin’s stratum corneum, and the theoretical basis of MD simulations. In summary, this thesis aims to strengthen the robustness of MD in the study of interactions between xenobiotics and biological membranes, and to provide a commercial and cosmetic toolbox for InSiliBio. It also contributes to the development of safer and more effective topical products, thereby improving health outcomes and consumer experience.