Synthèse et études de radiomarquage au 68Ga, 99mTc, 177Lu et 161Tb de nouveaux chélatants dérivés de l'oxine en vue d'application théranostique

Synthesis and radiolabeling studies with 68Ga, 99mTc, 177Lu and 161Tb of new oxine-derived chelating agents for theranostics application

• Auteur / Autrice : Julien Leenhardt
• Direction : Pascale Perret, Amaury Du Moulinet d'Hardemare
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Soutenance le 10/04/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des radiopharmaceutiques biocliniques (Grenoble, Isère, France ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Walid Rachidi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Chalon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ali Ouadi, Philippe Garrigue

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sidérophores

Théranostique

Chélates

Mots clés libres

Chélate bifonctionnel

Radiométaux

Théranostique

Radiochimie

Stabilité in vitro

Siderophores

Bifunctionnal chelator

Radiometals

Theranostics

Radiochemistry

Stabilité in vitro

Siderophores

Résumé

Les applications théranostiques en médecine nucléaire permettraient idéalement de diagnostiquer les cancers et d’effectuer une radiothérapie interne vectorisée avec la même molécule, simplement en permutant le radionucléide utilisé. L’agent théranostique est constitué d’une partie chélatante susceptible de complexer fortement les radionucléides et d’une partie ligand qui permet d’assurer la vectorisation sur une cible tumorale. Aujourd’hui, un des couples de radionucléides le plus prometteur est constitué du Gallium-68 ou [68Ga]Ga3+ (diagnostic, émetteur de particules β+) et du Lutétium-177 ou [177Lu]Lu3+ (thérapeutique, émetteur de particules β-), mais il n’existe pas pour l’instant de système chélatant qui soit aussi bon pour les deux radionucléides. Le chélate DOTA qui est actuellement largement utilisé en médecine nucléaire possède pourtant une cinétique de radiomarquage lente, qui nécessite un chauffage du milieu réactionnel, contre-indiquant son utilisation avec des molécules vectrices thermosensibles. Au Département de Chimie Moléculaire de l’Université Grenoble Alpes, les chimistes ont l’expertise des sidérophores ou de modèles bio-inspirés, qui permettent de complexer très efficacement le gallium, ainsi que d’autres cations métalliques, qui pourraient avoir un intérêt en médecine nucléaire. Mon travail de thèse a donc été initié par des études de radiomarquage de deux de ces sidérophores abiotiques avec le [68Ga]Ga3+ et le [99mTc]Tc3+. Les données obtenues ont clairement démontré que ces sidérophores, O-TRENSOX et O-TRENOX, complexaient efficacement, à température ambiante, ces deux radioisotopes utilisés quotidiennement en imagerie nucléaire. Les études préliminaires de radiomarquage obtenues avec le Terbium-161 ou [161Tb]Tb3+ (thérapeutique, émetteur de particules β- et d’électrons Auger) ont également confirmé que ces structures pouvaient complexer des cations métalliques plus ''grands'' ouvrant ainsi les portes de la théranostique. Le second aspect traité au cours de cette thèse a été le développement d’un nouveau système chélatant octadentate acyclique N4O4, permettant une meilleure complexation des radionucléides plus exigeants en indice de coordination comme les lanthanides ou les actinides, en conditions douces. En utilisant plusieurs voies de synthèse différentes, nous avons réussi à synthétiser et caractériser ce nouveau ligand afin de pouvoir initier des études de radiomarquage. Ces études ont démontré une excellente complexation avec le [68Ga]Ga3+, le [177Lu]Lu3+ et le [161Tb]Tb3+ à température ambiante permettant de considérer cette nouvelle structure comme efficace pour la complexation de divers radiométaux utilisables en théranostique.L’ensemble de ces résultats indiquent que ces nouveaux systèmes chélatants possèdent des caractéristiques favorables pour le radiomarquage de nombreux radiométaux dans des conditions douces. Ces résultats ouvrent ainsi de nouvelles perspectives dans le développement de nouveaux radiopharmaceutiques pour la théranostique en médecine nucléaire.

Theranostic applications in nuclear medicine would ideally allow cancer diagnosis and internal vectorised radiotherapy to be carried out using the same molecule, simply by substituting the radionuclide used. The theranostic agent is made up of a chelating part capable of strongly complexing the radionuclides and a ligand part that enables delivery to a tumour target. Today, one of the most promising pair of radionuclides is Gallium-68 or [68Ga]Ga3+ (diagnostic, β+ particle emitter) and Lutetium-177 or [177Lu]Lu3+ (therapeutic, β- particle emitter), but there is currently no chelating system that is as good for both radionuclides. The DOTA chelate currently used extensively in nuclear medicine, although it has slow radiolabelling kinetics that require heating of the reaction medium, contraindicating its use with heat-sensitive molecules. At the Department of Molecular Chemistry at Grenoble Alpes University, chemists have expertise in siderophores or bio-inspired models, which enable gallium to be complexed very efficiently, as well as other metal cations that could be of interest in nuclear medicine. My thesis work therefore began with radiolabelling studies of two of these abiotic siderophores with [68Ga]Ga3+ and [99mTc]Tc3+. The data obtained clearly demonstrated that these siderophores, O-TRENSOX and O-TRENOX, complexed effectively, at room temperature, these two radioisotopes used daily in nuclear medicine imaging. Preliminary radiolabelling studies obtained with Terbium-161 or [161Tb]Tb3+ (therapeutic, emitting β- particles and Auger electrons) also confirmed that these structures could complex 'larger' metal cations, thus opening the doors to theranostics. The second aspect dealt during this thesis was the development of a new N4O4 acyclic octadentate chelating system, allowing better complexation of radionuclides with higher coordination index requirements, such as lanthanides or actinides, under mild conditions. Using several different synthetic routes, we succeeded in synthesising, purifying and characterising this new ligand in order to initiate radiolabelling studies. These studies demonstrated excellent complexation with [68Ga]Ga3+, [177Lu]Lu3+ and [161Tb]Tb3+ at room temperature, enabling us to consider this new structure as effective for complexing various radiometals that can be used as theranostics.Taken together, these results indicate that these new chelating systems have favourable characteristics for the radiolabelling of many radiometals under mild conditions. These results open up new prospects for the development of new radiopharmaceuticals for theranostics in nuclear medicine.