Conception, Synthèse et Analyse Structurale de Foldamères Fluorés de Conformation Hélicoïdale Polyproline de type II Ciblant des Membranes ou des Protéines Amyloïdes

Design, Synthesis and Structural Analysis of Fluorinated Polyproline type II-like Helix Foldamers Targeting Membranes or Amyloid Proteins

• Auteur / Autrice : Chloé Cayrou
• Direction : Grégory Chaume, Sandrine Ongeri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie - Cergy
• Date : Soutenance le 29/10/2024
• Etablissement(s) : CY Cergy Paris Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie (Cergy-Pontoise, Val d'Oise)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : David Aitken
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Grégory Chaume, Sandrine Ongeri, Florine Cavelier, Gilles Guichard, Sophie Faure
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florine Cavelier, Gilles Guichard

Mots clés

Mots clés libres

Foldamères fluorés

Hélice polyproline de type II

Interaction foldamère-Membranes

Interaction foldamère-Protéines

Fluorinated foldamers

Polyproline type II helix

Foldamer-Membrane interaction

Foldamer-Protein interaction

Résumé

Le terme foldamère désigne tout oligomère capable de se replier en une structure conformationnellement stable en solution. Parmi eux, les foldamères peptidiques semblent particulièrement intéressants pour répondre à plusieurs défis rencontrés avec les peptides en chimie médicinale, tels que leur trop grande flexibilité et leur faible stabilité in vivo. Le caractère structuré des foldamères peut ainsi s’avérer être un atout dans le développement de nouveaux peptides d’intérêt biologique interagissant avec des protéines ou des membranes (Peptides de Pénétration Cellulaire, CPPs ou Peptides AntiMicrobiens, AMPs). En particulier, les foldamères de type hélice polyproline II (PPII), bien que constituant l’une des structures secondaires les plus répandues, sont encore peu étudiés en comparaison des hélices α et des feuillets β, même si des exemples de la littérature montrent déjà leur potentiel dans la conception de foldamères CPPs et AMPs efficaces. En parallèle, l’intégration d’atomes de fluor dans des molécules biologiquement actives est devenue une approche courante en chimie médicinale. Cette stratégie est motivée par les propriétés uniques de l’atome de fluor, qui peuvent stabiliser certaines conformations, moduler l’hydrophobie ou encore être utilisé comme sonde RMN 19F par exemple.L’objectif de ces travaux de thèse est de combiner ces deux domaines prometteurs de la chimie médicinale en développant des foldamères fluorées de type PPII, qui restent encore largement sous-exploités pour des applications biologiques. Plusieurs séries de foldamères fluorés ont ainsi été obtenues. Une première série de composés entièrement hydrophobes a permis de démontrer, grâce à des analyses RMN, CD et de diffraction aux rayons X, que l’incorporation de pseudoprolines trifluorométhylées, CF3ΨPro, au sein d’oligomères de proline ne perturbait pas la structuration en hélice PPII. Ces foldamères fluorés se sont avérés plus hydrophobes que leurs analogues non fluorés, tout en étant aussi stables vis-à-vis de la dégradation enzymatique et non-cytotoxiques, permettant ainsi d’envisager leur utilisation pour des applications biologiques. Des charges cationiques ont ensuite été introduites conduisant à trois nouvelles séries de foldamères amphipathiques. Des techniques de DSC et de RMN 19F ont révélé, pour l’une d’entre elles, la capacité à interagir avec des mimes de membranes. Enfin, la conception de dix foldamères fluorés candidats inhibiteurs de l’agrégation de la protéine amyloïde α-synucléine a été réalisée. Pour ce faire, les oligomères de proline ont été fonctionnalisés de façon rationnelle afin d’optimiser les interactions peptides-protéines.

The term foldamer refers to any oligomer with the ability to fold into a conformationally stable structure in solution. Among them, peptide-based foldamers appear to be particularly interesting as a response to several issues raised by peptides in medicinal chemistry, such as their high flexibility and low in vivo stability. The structured nature of foldamers can therefore prove to be an asset in the development of new peptides of biological interest, able to interact with proteins or membranes (Cell Penetrating Peptides, CPPs or AntiMicrobial Peptides, AMPs). In particular, polyproline helix II (PPII) foldamers, although one of the most widespread secondary structures, are still less studied than α-helices and β-sheets, despite examples in the literature already showing their potential in the design of efficient CPPs and AMPs foldamers. In parallel, the integration of fluorine atoms into biologically active molecules has become a common approach in medicinal chemistry. This strategy is motivated by the unique properties of the fluorine atom, which can stabilize certain conformations, modulate hydrophobicity or be used as a 19F NMR probe, for example.The aim of this thesis work is to combine these two promising areas of medicinal chemistry by developing PPII-type fluorinated foldamers, which are still largely under-exploited for biological applications. Several series of fluorinated foldamers have been obtained. A first series of fully hydrophobic compounds demonstrated, through NMR, CD and X-ray diffraction analyses, that the incorporation of trifluoromethylated pseudoprolines, CF3ΨPro, within proline oligomers did not disrupt PPII helix structure. These fluorinated foldamers were found to be more hydrophobic than their non-fluorinated analogues, yet equally stable against enzymatic degradation and non-cytotoxic, enabling them to be considered for biological applications. Cationic charges were then introduced, leading to three new series of amphipathic foldamers. DSC and 19F NMR techniques revealed the ability of one series to interact with membrane mimetics. Finally, the design of ten fluorinated foldamers inhibiting the aggregation of the amyloid protein α-synuclein was carried out. To this end, proline oligomers were functionalized in a rational manner to optimize peptide-protein interactions.