Développement de nouveaux antibiotiques dirigés contre des bactéries multirésistantes à partir de microorganismes marins inexploités

Development of new antibiotics against multi-resistant bacteria from unexploited marine micro-organisms

• Auteur / Autrice : Giang Nam Pham
• Direction : Mohamed Mehiri, Laurent Boyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 18/06/2024
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Giovanna Cristina Varese
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mohamed Mehiri, Laurent Boyer, Giovanna Cristina Varese, Valeria Costantino, Chin-Soon Phan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valeria Costantino, Chin-Soon Phan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Produits naturels

Métabolites

Champignons marins

Antifongiques

Antibactériens

Bactéries -- Effets des médicaments

Mots clés libres

Activité antibactérienne

Activité antifongique

Champignons marins

Cytotoxicité

Élucidation structurale

Isolation

Métabolites secondaires

Produits naturels

Antibacterial activity

Antifungal activiy

Marine fungi

Cytotoxycité

Structural elucidation

Isolation

Secondary metabolites

Natural products

Résumé

La vaste diversité biologique et chimique dans l'environnement marin en fait une ressource précieuse pour la découverte de nouveaux antibiotiques, en réponse à l'émergence de la crise des antibiotiques à l'échelle mondiale. Cependant, le taux de découverte de nouveaux médicaments d'origine marine semble insuffisant par rapport à son potentiel. Dans un effort pour contribuer à la recherche de composés prometteurs pour le développement de nouveaux antibiotiques, nous avons étudié les métabolites secondaires et l'activité biologique de quatre souches de champignons : Fusarium equiseti, Anthracocystis flocculosa, Scedosporium dehoogii et Amesia nigricolor.En ce qui concerne les composants chimiques, 45 composés ont été isolés, appartenant principalement aux classes des chromones, des alcaloïdes, des polykétides cycliques, des glycolipides, des sesquiterpènes et des naphtalènes. 18 composés (représentant 40 %) ont été identifiés comme nouveaux composés. Les structures de ces composés ont été élucidées en utilisant une combinaison de HRMS, de RMN, de diffraction des rayons X, de méthode de Mosher modifiée et de calculs chimiques quantiques (de ECD et analyse de probabilité ML-J-DP4 et DP4+). Parmi eux, les déhoogiikétones A-B (C3.1-2) isolées du champignon S. dehoogii possédaient des squelettes de bergamotène réarrangés, décrits pour la première fois dans la nature.En ce qui concerne l'activité biologique, six dérivés de fusarochromanone (C2.1-6) isolés de F. equiseti (dont deux sont nouveaux : C2.2, C2.6) ont montré une cytotoxicité allant de forte à modérée sur trois lignées cellulaires testées (RPE1, HCT-116, U2OS). Seuls deux de ces composés ont présenté une activité d'inhibition contre trois (ABL1, JAK3, EphB1) des seize kinases protéiques testées. Seuls trois flocculosines A-C (C3.1-3) sur huit dérivés isolés d'A. flocculosa ont montré une activité antibactérienne contre S. aureus S25. Ces résultats ont révélé la relation structure-activité des dérivés de fusarochromanone et de flocculosine.La equisetin (C2.8) isolée de F. equiseti a présenté une forte activité antibactérienne contre S. aureus S25 mais n'a montré aucune cytotoxicité sur trois lignées cellulaires testées (RPE1, HCT-116, U2OS). Les chaetochromines A et B (C5.7-8) ont présenté une forte activité antibactérienne mais ont montré une toxicité cellulaire allant de faible à modérée sur la lignée cellulaire (THP-1) et les cellules primaires testées (RBC, PBMC), indiquant une possible fenêtre thérapeutique. Ces trois composés méritent d'être étudiés davantage dans les étapes de développement des antibiotiques.

The enormous biological and chemical diversity in the marine environment is making it a valuable resource for the discovery of new antibiotics, in response to the emergence of antibiotic crisis worldwide. However, the rate of discovery of new marine-derived drugs seems insufficient compared to its potential. In an effort to contribute to the search for hit compounds for the development of new antibiotics, we investigated the secondảy metabolites and biological activity of four fungi strains: Fusarium equiseti, Anthracocystis flocculosa, Scedosporium dehoogii, and Amesia nigricolor.Regarding chemical components, 45 compounds were isolated, mainly belonging to chromones, alkaloids, cyclic polyketides, glycolipids, sesquiterpenes, and naphthalenes classes. 18 compounds (accounting for 40%) were identified as new compounds. The structures of these compounds were elucidated using a combination of HRMS, NMR, X-ray diffraction, modified Mosher's method, and quantum chemical calculations (ECD, ML-J-DP4, and DP4+ probability analysis). Among them, dehoogiiketones A-B (C3.1-2) isolated from the fungus S. dehoogii possessed rearranged bergamotene skeletons, described for the first time in nature.Regarding biological activity, six fusarochromanone derivatives (C2.1-6) isolated from F. equiseti (two of which are new: C2.2, C2.6) showed cytotoxicity ranging from strong to moderate on three tested cell lines (RPE1, HCT-116, U2OS). Only two of these compounds exhibited inhibition activity against three (ABL1, JAK3, EphB1) out of sixteen tested protein kinases. Only three flocculosins A-C (C3.1-3) out of eight derivatives isolated from A. flocculosa showed antibacterial activity against S. aureus S25. These findings revealed the structure-activity relationship of fusarochromanone and flocculosin derivatives.Equisetin (C2.8) isolated from F. equiseti exhibited strong antibacterial activity against S. aureus S25 but showed no cytotoxicity on three tested cell lines (RPE1, HCT-116, U2OS). Chaetochromins A and B (C5.7-8) exhibited strong antibacterial activity but showed cell toxicity ranging from weak to moderate on tested cell line (THP-1) and primary cells (RBC, PBMC) isolated from the blood of healthy donors, indicating a possible therapeutic window. These three compounds are worthy of further research stages in antibiotic development.