Utilisation des modèles mathématiques face à la COVID-19 : analyse des effets des interventions en santé publique et de la dynamique immunitaire

Insights from mathematical models into COVID-19 : analyzing public health interventions and immunity dynamics

• Auteur / Autrice : Iris Ganser
• Direction : Rodolphe Thiébaut, David Buckeridge
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option épidémiologie
• Date : Soutenance le 11/12/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec McGill university (Montréal, Canada)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Laura Temime
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marta Nunes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alison Hill, Michael White, Robert W. Platt

Mots clés

Mots clés contrôlés

prévention et contrôle

SARS-CoV-2

Modèles mathématiques

Vaccination

Covid-19

Mots clés libres

Covid-19

Vaccins

Interventions non pharmaceutiques

Maladies infectieuses

Modélisation mathématique

Covid-19

Vaccines

Non-Pharmaceutical interventions

Infectious diseases

Mathematical modeling

Résumé

La pandémie de COVID-19, causée par le SRAS-CoV-2, a entrainé une morbidité et une mortalité importantes, mettant à rude épreuve les systèmes de santé mondiaux. Les vaccinations et les interventions non pharmaceutiques (INP) sont essentielles pour contrôler la propagation du virus. Avant les vaccins, les gouvernements s’appuyaient sur des INP dont l’impact épidémiologique et sociétal restait incertain, notamment sur plusieurs vagues pandémiques. Le déploiement des vaccins a augmenté l’immunité collective, mais l’émergence de variants préoccupants (VoCs) échappant à l’immunité et l’affaiblissement de l’immunité induite ont réduit l’immunité effective. La dynamique à long terme de ce déclin est mal comprise, surtout dans le contexte d’infections multiples et par divers VoCs. Les épidémies étant partiellement observées et leur dynamique non linéaire, les modèles mathématiques sont bien adaptés pour leur analyse. Dans ma thèse, j’ai appliqué ces modèles à diverses données COVID-19, depuis les données agrégées sur les infections et les hospitalisations jusqu’aux titres d’anticorps (Ac) chez les individus, pour quantifier l’efficacité des INP et vaccins, identifier les seuils de protection des Ac et caractériser la décroissance de l’immunité. Mon premier objectif était d’estimer l’efficacité des INP et des vaccins en France et d’explorer des scénarios contrefactuels des INP et des vaccins. Nous avons développé un modèle mécaniste ajusté aux données épidémiologiques françaises de mars 2020 à octobre 2021. Le modèle a montré une réduction significative de la transmission virale grâce aux INP, bien que leur efficacité ait diminué avec le temps. Les simulations ont montré que les vaccins avaient sauvé près de 160000 vies au cours de la période étudiée, mais qu’une mise en œuvre plus précoce ou un déploiement plus rapide aurait évité encore plus de décès. Pour comprendre la variabilité des estimations de l’efficacité des INP, nous avons évalué deux méthodologies pour mon deuxième objectif : les modèles mécanistes et une régression en deux étapes couramment utilisée, qui d’abord estime le nombre de reproduction ( Rt), puis le régresse sur les paramètres des INP. En utilisant des données simulées, les modèles mécanistes ont montré un biais minimal (0-5%) et une couverture d’intervalle de confiance (IC) élevée, tandis que les régressions en deux étapes ont montré des biais jusqu’à 20% et une couverture d’IC inferieure. Ce biais était dû à la déplétion des susceptibles et aux difficultés d’estimation de Rt, montrant que cette méthode nécessite prudence malgré sa rapidité. Les modèles épidémiologiques précis nécessitent des paramètres actualisés. Mon troisième objectif était donc 1) relier les niveaux d’Ac SARS-CoV-2 au risque de (ré)infection et 2) caractériser la décroissance des Ac. Grâce aux données d’Ac de plus de 220000 donneurs de sang canadiens entre avril 2020 et décembre 2023, nous avons constaté que les Ac anti-S et anti-N réduisaient le risque d’infection, avec un effet plus prononcé des anti-N à de faibles titres. J’ai estimé avec des modèles de décroissance biphasique que 51.3% (95% IC 40.6-66.1%) des individus tomberaient en dessous des niveaux détectables d’Ac anti-N dans les trois ans suivant une infection. La durée de détection des Ac augmentait après chaque infection. Cependant, les Ac chutaient en quelques mois en dessous des seuils requis pour une protection substantielle, même après plusieurs infections et vaccinations, indiquant la nécessité d’administrer des rappels réguliers pour maintenir la protection. Les analyses dans ma thèse soulignent l’importance des interventions rapides et du suivi continu de l’immunité pour mieux se préparer aux futures épidémies. De plus, j’ai démontré que les modèles mathématiques sont un outil puissant pour orienter la prise de décision en santé publique et les stratégies de prévention.

The COVID-19 pandemic, caused by the SARS-CoV-2 virus, has led to significant morbidity and mortality, straining healthcare systems worldwide. Fundamental approaches for controlling viral spread and mitigating its impact are vaccinations and non-pharmaceutical interventions (NPIs). Before vaccines became available, governments relied on NPIs with largely unknown epidemiological and societal impacts. Despite numerous studies, the effectiveness of NPIs on COVID-19 dynamics remained uncertain, especially over multiple pandemic waves. With a gradual roll-out of vaccines, population immunity increased, but this increase in was counteracted by the emergence of immune-escaping variants of concern (VoCs) and waning of both infection- and vaccine-induced immunity. The long-term dynamics of this decline are currently not well characterized, particularly in the context of multiple infections and infections with different VoCs. Given the only partially observed nature of epidemics and their non-linear dynamics, mathematical models are uniquely suited for their analysis. In my thesis, I applied mathematical models to various COVID-19 data, from aggregated population-level data of infections and hospitalizations to antibody (Ab) titers in individuals, with the goal of quantifying the effectiveness of NPIs and vaccines, identifying protective Ab thresholds, and characterizing immunity waning dynamics. Specifically, my first objective was to estimate the effectiveness of NPIs and vaccines in France and explore counterfactual NPI and vaccine implementation scenarios. We developed a population-based mechanistic model, which we fit to epidemiological data in France from March 2020 to October 2021. The model showed a significant reduction in viral transmission by lockdowns, school closures, and curfews, though their effectiveness decreased over time. Simulations demonstrated that vaccines had saved nearly 160k lives over the study period, but an earlier implementation or a faster rollout could have prevented even more deaths. To understand why NPI effectiveness estimates vary across studies, we evaluated two methodologies in my second objective: mechanistic models and a commonly used two-step regression approach. The latter first estimates the reproductive number (Rt) and then regresses it against NPI parameters. Using simulated data of varying complexity, mechanistic models consistently showed minimal bias (0-5%) and high confidence interval (CI) coverage, whereas the two-step regressions had biases up to 20% and much lower CI coverage. The bias stemmed from the depletion of susceptibles and challenges in estimating Rt, indicating that caution is warranted with this method despite its simplicity and speed. Accurate epidemiological models require up-to-date parameters. My third objective was therefore two-fold: 1) to relate SARS-CoV-2 specific Ab levels to the risk of infection and 2) to characterize antibody waning. Using Ab data from over 220k Canadian blood donors between April 2020 and December 2023, we found that both anti-S and anti-N Abs reduced infection risk, with anti-N showing a stronger effect at lower titers. We used biphasic decay models to characterize waning dynamics and estimated that that 51.3% (95% CI 40.6-66.1%) of individuals would drop below detectable anti-N Ab levels within three years after a single infection. The duration of Ab detection increased after subsequent infections. However, antibodies waned within months below thresholds needed to attain substantial protection, even after multiple infections and vaccinations, indicating that continuous vaccine booster doses might be needed to sustain protection. The analyses I conducted in my PhD research highlight the importance of timely interventions and continuous monitoring of immunity to better prepare for future outbreaks. Moreover, I illustrated that mathematical models are a powerful tool to inform public health decision making and strategies.