Recherche agnostique d'effets génétiques non additifs à partir de données génétiques pan-génomiques : application à l'étude de facteurs de la coagulation

Agnostic search for non-additive genetic effects from pan-genomic genetic data : application to coagulation factors

• Auteur / Autrice : Blandine Gendre
• Direction : David-Alexandre Trégouët
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 03/12/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Joseph Emmerich
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marianne Beau Yon de Jonage-Canonico
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Bouzigon, Alexandre Alcaïs
• DOI : 10.70675/6873acedz6e6bz42c8z92bez93799b05ede4

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique humaine

Tests d'hypothèses (statistique)

Étude d'association pangénomique

Mots clés libres

Coagulation

Effets génétiques non-additifs

Étude d'association pan-génomique

Empreinte parentale

Test de Brown-Forsythe

Coagulation

Non-Additive genetic effects

Genome wide association studies

Parental origin effects

Brown-Forsythe test

Résumé

Les études d'association pan-génomiques (GWAS) ont révolutionné ces 15 dernières années la recherche en génétique humaine en permettant l'identification de milliers de variants génétiques associés à des maladies complexes comme les maladies cardiovasculaires et des traits biologiques comme des facteurs de la coagulation. Toutefois, ces études reposent principalement sur des modèles additifs qui ne permettent pas de capturer toute la complexité des mécanismes génétiques qui peuvent être mis en jeu. Les interactions entre gènes (épistasie), entre gènes et facteurs environnementaux ainsi que les effets épigénétiques dû à l’empreinte parentale, sont ainsi négligés. L'objectif principal de cette thèse est de détecter des effets génétiques non additifs dans des études d'association pan-génomiques sur les taux plasmatiques de 2 facteurs importants de la cascade de la coagulation : le facteur V et le facteur de Willebrand. Pour cela, une méthodologie statistique peu connue et reposant sur une modification du test de Brown-Forsythe a été utilisée dans plusieurs cohortes du consortium CHARGE. Cette méthodologie a permis d’identifier le locus PSKH2 comme nouvel acteur participant à la régulation des taux plasmatiques de Facteur V. L’application de cette stratégie de recherche aux taux plasmatiques de Facteur de Willebrand a mis en évidence les limites de la méthode en présence de plusieurs polymorphismes en déséquilibre de liaison et influençant le phénotype étudié. À l'avenir, il serait intéressant de poursuivre ces recherches en explorant d'autres facteurs de la coagulation et en utilisant d’autres méthodologies statistiques moins sujettes à l’influence du déséquilibre de liaison. Les études d’association pan-génomiques (GWAS) ont révolutionné ces 15 dernières années la recherche en génétique humaine en permettant l’identification de milliers de variants génétiques associés à des maladies complexes comme les maladies cardiovasculaires et des traits biologiques comme des facteurs de la coagulation. Toutefois, ces études reposent principalement sur des hypothèses d’effets génétiques additifs qui ne permettent pas de capturer toute la complexité des mécanismes génétiques qui peuvent être mis en jeu. Les interactions entre gènes (épistasie), entre gènes et facteurs environnementaux ainsi que les effets épigénétiques dus par exemple à l’empreinte parentale, sont ainsi négligés. L’objectif principal de cette thèse est de détecter des effets génétiques non additifs influençant les taux plasmatiques de 2 facteurs importants de la cascade de la coagulation : le Facteur V et le Facteur de von Willebrand, et ce à partir de données génétiques pan-génomiques. Pour cela, une méthodologie statistique peu connue et reposant sur une modification du test de Brown-Forsythe a été utilisée dans plusieurs cohortes du consortium CHARGE. Cette méthodologie a permis d’identifier le locus PSKH2 comme nouvel acteur participant à la régulation des taux plasmatiques de Facteur V. L’application de cette stratégie de recherche aux taux plasmatiques de Facteur de von Willebrand a mis en évidence les limites de la méthode en présence de plusieurs polymorphismes en déséquilibre de liaison et influençant le phénotype étudié. À l’avenir, il serait intéressant de poursuivre ces recherches en explorant d’autres facteurs de la coagulation et en utilisant d’autres méthodologies statistiques moins sujettes à l’influence du déséquilibre de liaison.

Genome-wide association studies (GWAS) have revolutionized human genetics research over the past 15 years by enabling the identification of thousands of genetic variants associated with complex diseases, such as cardiovascular diseases, and biological traits, such as coagulation factors. However, these studies primarily rely on additive models, which do not capture the full complexity of genetic mechanisms that may be involved. Interactions between genes (epistasis), gene-environment interactions, and epigenetic effects such as those due to parental imprinting are thus neglected. The main objective of this thesis is to detect, from GWAS data, non-additive genetic effects on plasma levels of two important factors in the coagulation cascade: Factor V and von Willebrand Factor. To achieve this, a neglected statistical methodology based on a modification of the Brown-Forsythe test was applied in several cohorts from the CHARGE consortium. This methodology identified the PSKH2 locus as a novel player in the regulation of plasma Factor V levels. Applying this research strategy to von Willebrand Factor plasma levels highlighted the limitations of the method in the presence of multiple polymorphisms in linkage disequilibrium that influence the studied phenotype. In the future, it would be interesting to pursue this research by exploring other coagulation factors and using other statistical methodologies less subject to the influence of linkage disequilibrium.