Effet des inhibiteurs de la pompe à proton gastrique sur la réponse anti tumorale aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Effect of gastric proton pump inhibitors on the antitumor response to immune checkpoint inhibitors

• Auteur / Autrice : Eloïse Ramel
• Direction : Thierry Schaeverbeke
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie - immunologie
• Date : Soutenance le 25/10/2024
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ImmunoConcEpT Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle (Bordeaux ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Delhaes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christel Devaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Lesnik, Benoit Chassaing
• DOI : 10.70675/32b76beaz4116z4679z82fbze0b633f58b0e

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de la pompe à protons

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Immunosuppression

Dysbiose

Tumeurs

Mots clés libres

Inhibiteurs de pompe à proton

Inhibiteurs de point de contrôle immunitaires

Immunosuppression

Dysbiose

Tumeurs

Proton pump inhibitors

Immune checkpoint inhibitors

Dysbiosis

Immunosuppression

Tumors

Résumé

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) ont révolutionné la prise en charge de certains cancers avancés mais leur succès dépend de divers facteurs génétiques, biologiques et environnementaux. De multiples études rétrospectives ont montré des associations négatives entre l’usage d’un inhibiteur de pompe à proton (IPP) et la réponse clinique à un IPCI. Ces IPP sont également connus pour perturber la composition du microbiote intestinal, un élément clé dans la modulation de la réponse immunitaire aux IPCI. Nous avons émis l’hypothèse que la dysbiose induite par les IPP pourrait être à l’origine d’un effet défavorable des IPP envers la réponse tumorale aux IPCI. Nous avons utilisé des modèles murins de cancer en greffe sous-cutanée pour étudier la réponse immunitaire antitumorale au cours d’un traitement par IPCI de manière concomitante ou non à un traitement IPP (oméprazole). Nos premiers résultats ont montré des modifications du microbiote intestinal chez les souris traitées par oméprazole, toutefois sans effet sur l’efficacité des IPCI. La dysbiose intestinale associée aux IPP chez l’Homme étant probablement due au passage de bactéries orale dans l’intestin, nous avons transplanté un microbiote oral humain chez les souris pour reproduire cet effet chez la souris. La présence de ce microbiote oral associée au traitement IPP semble compromettre le contrôle de la progression tumorale chez les souris, mais devra être confirmé. En parallèle nous avons montré in vitro que l’oméprazole exerce un effet direct sur les fonctions effectrices des lymphocytes T et NK, notamment sur l’expression de FasL membranaire. L’administration d’oméprazole chez la souris a par ailleurs été associé à une diminution de l’expression de FasL à la membrane des cellules T/NK isolés des tumeurs ou du sang périphérique. Ces travaux encouragent à approfondir la recherche du rôle de bactéries orales dans l’effet de l’oméprazole sur la réponse immunitaire antitumorale mais suggèrent également de considérer l’effet direct de l’oméprazole sur les fonctions immunitaires au sein des tumeurs.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the management of many advanced cancers, but their success depends on genetic, biological, and environmental factors. Multiple retrospective studies have shown negative associations between the use of proton pump inhibitors (PPIs) and clinical response to ICIs. PPIs are also known to modify the composition of the gut microbiome, a key factor in modulating the immune response to ICIs. We hypothesized that PPI-induced dysbiosis could be responsible for the negative association to clinical outcomes in cancer patients. We used murine models of subcutaneous cancer grafts to study the antitumor immune response during ICI treatment, either concomitantly or not with PPI treatment (omeprazole). Our initial results showed changes in the gut microbiome in mice treated with omeprazole, but without any impact on the efficacy of ICIs. Since the PPI-associated intestinal dysbiosis in humans is likely due to the translocation of oral bacteria into the intestine, we transplanted a human oral microbiome into mice to mimic this effect. The presence of this oral microbiome, combined with PPI treatment, appeared to impair tumor progression control in mice but needs further experiments. In parallel, we demonstrated in vitro that omeprazole exerts a direct effect on the effector functions of T and NK cells, particularly on the expression of membranebound FasL. Additionally, omeprazole administration in mice was associated with decreased FasL expression on the surface of T/NK cells isolated from tumors or peripheral blood. These findings encourage further research into the role of oral bacteria in the effects of omeprazole on the antitumor immune response, while also suggesting that the direct impact of omeprazole on immune functions within tumors should be considered.