Synthèse totale de l’énacyloxine IIa, un antibiotique d’origine naturelle au mécanisme d’action original

Total synthesis of enacyloxin IIa, an antibiotic of natural origin displaying an original mechanism of action

• Auteur / Autrice : Orane Christin
• Direction : Emmanuel Roulland
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 20/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques et conception de médicaments (Paris ; 2019-....)
• Jury : Président / Présidente : Géraldine Masson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Norsikian, Ludovic Jean
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Ferrié, Philippe Peixoto
• DOI : 10.70675/95da3c36z3ecdz4a08z99abz7e4cf1305511

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse totale

Produits naturels

Chlorure de vinyle

Polyènes

Synthèse (chimie)

Alcynes

Acétogénines

Mots clés libres

Synthèse totale

Produits naturels

Énacyloxines

Chlorures de vinyle

Synthèse de polyènes

Chloroallylation d'alcynes

Couplage croisé allène-Alcyne

Total synthesis

Natural products

Enacyloxins

Vinyl chlorides

Polyenes synthesis

Alkynes chloroallylation

Allene-Alkyne cross coupling

Résumé

Isolée en 1982 par l'équipe de Watanabe à partir de la souche bactérienne Frateuria sp. W-315, l'énacyloxine IIa est un antibiotique polyénique présentant une forte activité contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, ainsi qu'une activité plus faible contre les champignons. Ce polycétide se compose d'une chaîne linéaire de 23 carbones portant 6 centres stéréogènes, parmi lesquels un est chloré. Il comprend également un pentaène fragile doté d'un chlorure de vinyle, ainsi qu'un cyclohexane possédant 3 centres stéréogènes. L'énacyloxine IIa est une molécule dont la complexité laisse entrevoir de nombreux défis synthétiques. La rétrosynthèse envisagée repose sur un découpage en trois fragments A, B et C, suivi de leur assemblage à l'aide de réactions d'estérification et d'aldolisation de Mukaiyama. Une première voie de synthèse a été élaborée pour le fragment B C1-C16. Cette dernière implique une réaction clé de chloroallylation d'alcynes en présence de palladium(II), conduisant à la formation sélective du chlorure de vinyle (Z). Elle est suivie d'un couplage croisée allène-alcyne catalysé par un couple Pd(II)/Cu(I), et enfin, d'une étape d'élimination 1,2 visant à achever la formation de la chaîne polyénique. La synthèse du fragment A C1'-C6' repose, quant à elle, sur une réaction de métathèse cyclisante, une réaction de carbonylation catalysée par du Pd(0), et une séquence d'hydrogénation/isomérisation de l'acrylate formé afin de générer le troisième centre stéréogène du fragment. D'autre part, le fragment C C17-C23 est obtenu à l'aide d'une étape clé de chloration en position alpha d'un aldéhyde, catalysée par la L-prolinamide, ce qui engendre sélectivement le centre stéréogène chloré souhaité. Finalement, l'assemblage des fragments B et C a été réalisé avec succès grâce à une réaction d'aldolisation diastéréosélective de Mukaiyama, nous permettant d'accéder à la chaîne fonctionnalisée C1-C23 de l'énacyloxine IIa naturelle. Ce manuscrit présente également les premières tentatives d'assemblage des fragments A et B.

Isolated in 1982 by Watanabe et al. from soil bacteria Frateuria sp. W-315, enacyloxin IIa is a polyenic antibiotic displaying a strong activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria as well as a slight activity against fungi. This rather complex polyketide consists of a 23 carbons linear chain bearing 6 stereogenic centers, whose one is chlorinated, alongside a conjugated chlorinated penta-ene attached to a cyclohexane with 3 stereogenic centers. The structural complexity of this target induces a high degree of synthetic difficulty involving the synthesis of the fragile polyene unit or the control of the halogenated carbon stereochemistry. Our retrosynthetic plan features the synthesis of fragments A, B and C prior to their assemblage through esterification and aldol reactions. The synthetic strategy developed for fragment C1-C16 relies on a key Pd(II)-catalyzed alkyne chloroallylation, resulting in the selective formation of the (Z)-vinyl chloride, followed by a Pd(II)/Cu(I)-catalyzed alkyne hydrocarbation of allenes and a final 1,2-elimination step to complete the polyenic chain formation. The synthesis of fragment A C1'-C6' relies on a ring closure metathesis, a Pd(0)-catalyzed carbonylation reaction, and a hydrogenation/isomerization one-pot sequence of the acrylate formed to generate the third stereogenic center. On the other hand, fragment C C17-C23 is obtained through a key L-prolinamide-catalyzed '-chlorination of aldehydes, resulting in the stereoselective formation of the desired chlorinated stereogenic center. Finally, the successful assemblage of fragments B and C was achieved through a diastereoselective Mukaiyama aldol reaction, providing access to the C1-C23 skeleton peculiar to the enacyloxin family. This manuscript also presents initial attempts to assemble fragments A and B.