Susceptibilités infectieuses secondaires à des défauts de génétiques innés de l'immunité liée aux interférons de type I ou II ou à leurs phénocopies auto-immunes

Infectious susceptibilities due to inborn errors of type I or II interferon immunity or their autoimmune phenocopies

• Auteur / Autrice : Tom Le Voyer
• Direction : Jacinta Cecilia Bustamante
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/10/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Filomeen Haerynck
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Diane J. Mathis, Claire Fieschi, Jean-Laurent Casanova
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Filomeen Haerynck, Adrian Hayday

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interféron de type I

Maladies infectieuses

Polyendocrinopathie autoimmune

Mots clés libres

IFNg

Inteferon

Aire

Thymus

Virus

Znfx1

Stat1

Résumé

Les patients atteints du syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (APS-1), causé par une déficience autosomique récessive de l'AIRE, produisent des auto-anticorps neutralisant les interférons de type I, ce qui prédisposent aux formes critiques de pneumonies à COVID-19. Nous rapportons ici que les patients atteints de déficiences autosomiques récessives de NIK ou RelB, ou d'une forme spécifique de déficience autosomique dominante de NF-kB2, ont également des auto-anticorps neutralisants dirigés contre les interférons de type I et sont sujets à une pneumonie COVID-19 grave. Chez les patients atteints de défaut autosomique dominant de NF-kB2, ces auto-anticorps sont présents uniquement chez les individus hétérozygotes pour des variants à la fois perte de fonction transcriptionnelle (activité p52) en raison de leur incapacité à cliver p100 pour générer p52, et gain de fonction régulatrice (activité IkBdelta) en raison de l'accumulation de p100 non traité, augmentant ainsi l'activité inhibitrice de IkBdelta; (p52LOF/IkBdelta-GOF). En revanche, les auto-anticorps neutralisants dirigés contre les interférons de type I ne sont pas présents chez les individus hétérozygotes pour des variants NFKB2 causant une haplo-insuffisance de p100 et p52 (p52LOF/IkBdelta-LOF), ou un gain de fonction de p52 (p52GOF/IkBdelta-LOF). Contrairement aux patients atteints d'APS-1, les patients atteints de troubles de NIK, RelB ou NF-kB2 présentent très peu d'autres autres auto-anticorps. Cependant, leurs thymus ont une structure anormale, avec un défaut d'expression de AIRE par les cellules épithéliales thymiques médullaires (mTECs). Les erreurs innées humaines de la voie alternative de NF-kB entravent le développement des mTECs exprimant l'AIRE, entrainant la production d'auto-anticorps dirigés contre les interférons de type I et leur prédisposition aux maladies virales.

Patients with autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1) caused by autosomal recessive AIRE deficiency produce autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs, conferring a predisposition to life-threatening COVID-19 pneumonia. We report here that patients with autosomal recessive NIK or RelB deficiency, or a specific type of autosomal dominant (AD) NF-κB2 deficiency also have neutralizing auto-Abs against type I IFNs and are prone to life-threatening COVID-19 pneumonia. In patients with AD NF-κB2 deficiency, these auto-Abs are found only in individuals heterozygous for variants that are both transcriptionally loss-of-function (p52 activity) due to impaired p100 processing to generate p52, and regulatory gain-of-function (IκBδ activity) due to the accumulation of unprocessed p100, thus increasing the inhibitory activity of IκBδ (p52LOF/IκBδGOF). Conversely, neutralizing auto-Abs against type I IFNs are not found in individuals heterozygous for NFKB2 variants causing haploinsufficiency of p100 and p52 (p52LOF/IκBδLOF), or gain-of-function of p52 (p52GOF/IκBδLOF). Unlike patients with APS-1, patients with disorders of NIK, RelB, or NF-κB2 harbor very few other auto-Abs. However, their thymuses have an abnormal structure, with few AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells (mTECs). Human inborn errors of the alternative NF-κB pathway impair the development of AIRE-expressing mTECs, thereby underlying the production of auto-Abs against type I IFNs and predisposition to viral diseases.