Déficit autosomique récessif en IL-23R chez l'Homme

Human autosomal recessive IL-23R deficiency

• Auteur / Autrice : Quentin Philippot
• Direction : Anne Puel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 25/10/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Claire Fieschi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Federica Sallusto, Raphaël Borie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel J. Cua, Vijay K. Kuchroo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mycobactéries

Interférons gamma

Déficit immunitaire

Mots clés libres

Déficit immunitaire primitif

Cytokine

Inborn Errors of Immunity

Cytokines

Résumé

Les patients présentant un défaut autosomique récessive en IL-12p40 ou en IL-12RB1 présentent une susceptibilité aux infections mycobactériennes en raison d'une production altérée d'IFN-gamma, et, moins fréquemment, à la candidose cutanéomuqueuse chronique (CMC) en raison d'une production altérée d'IL-17. Nous rapportons six patients, issus de quatre familles, avec un défaut autosomique récessive en IL-23R. Ces patients sont homozygotes pour des variants perte de fonction d'IL23R. Les six patients ont tous des antécédents d'infection mycobactérienne, et deux ont présenté une CMC. Nous démontrons que l'IL-23 induit l'IL-17A uniquement dans les cellules MAIT, ce qui pourrait contribuer à la CMC, avec une pénétrante incomplète, chez les patients insensibles à l'IL-23. En revanche, l'IL-23 est nécessaire à l'immunité dépendante de l'IFN-gamma, à l'état basal et après stimulation par IL-23, dans les cellules T GD Vd2+ et MAIT, ce qui contribue probablement à la susceptibilité aux infections mycobactériennes, avec une pénétrante complète, chez ces patients. Chez l'Homme, l'IL-23 contribue probablement à l'immunité anti-Candida dépendante de l'IL-17 dans un seul sous-type lymphocytaire, mais est nécessaire à l'immunité anti-mycobactérienne dépendante de l'IFN-gamma, dans au moins deux sous-types lymphocytaires.

Patients with autosomal recessive (AR) IL-12p40 or IL-12RB1 deficiency display Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD) due to impaired IFN-gamma production and, less commonly, chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) due to impaired IL-17A/F production. We report six patients from four kindreds with AR IL-23R deficiency. These patients are homozygous for one of four different loss-of-function IL23R variants. All six patients have a history of MSMD, but only two suffered from CMC. We show that IL-23 induces IL-17A only in MAIT cells, possibly contributing to the incomplete penetrance of CMC in patients unresponsive to IL-23. By contrast, IL-23 is required for both baseline and Mycobacterium-inducible IFN-gamma immunity in both Vd2+ GD T and MAIT cells, probably contributing to the higher penetrance of MSMD in these patients. Human IL-23 appears to contribute to IL-17A/F-dependent immunity to Candida in a single lymphocyte subset but is required for IFN-gamma-dependent immunity to Mycobacterium in at least two lymphocyte subsets.