Développement d'une nouvelle classe de réseaux de gènes synthétiques basés sur les interactions protéine-protéine

Development of a new class of synthetic gene circuits based on protein-protein interactions

• Auteur / Autrice : Lucie Troisi
• Direction : Rodolphe Vuilleumier, Vincent Hakim, Mathieu Morel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie physique
• Date : Soutenance le 13/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Processus d'activation sélectif par transfert d'énergie uni-électronique ou radiatif (Paris ; 1998-2024)
• Jury : Président / Présidente : Alessandra Carbone
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie De Buyl
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Irina Mihalcescu, Lior Nissim

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes

Interactions protéine-protéine

Analyse quantitative (chimie)

Biologie de synthèse

Mots clés libres

Biologie synthétique

Réseaux de gènes synthétiques

Cytométrie par microscopie

Analyse quantitative

Modélisation

Approche thermodynamique

Synthetic biology

Synthetic gene circuits

Microscopy-Based cytometry

Quantitative analysis

Modelling

Thermodynamics

Résumé

La biologie synthétique promet de révolutionner la façon dont les scientifiques manipulent et analysent les systèmes vivants. Dans ce projet, nous proposons de développer une nouvelle classe de réseaux de gènes synthétiques, basée sur la compétition entre la forme active et inactive d'un facteur de transcription synthétique. Afin de déterminer les paramètres moléculaires et les topologies requises pour une fonction voulue, nous utilisons une approche in silico évolutionnaire couplée à de la modélisation. Avec cette méthodologie, nous voulons construire des circuits à multiples entrées, ainsi que de nouveaux réseaux bistables et oscillatoires. Cette nouvelle classe de réseaux pourra par la suite être étendue à des réseaux multi-cellulaires montrant des motifs dissymétriques ou oscillatoires. Ce projet fondamental à l'interface entre la modélisation et la validation expérimentale permettra de promouvoir le développement de circuits avancés avec des applications prometteuses en diagnostique, en thérapie génique et en ingénierie tissulaire avancée.

Synthetic biology, by its engineering approach, promise to revolutionize the way scientists manipulate and analyze living systems. In this project, we propose to develop a new class of synthetic gene circuits whose fine tuning rely on the affinity competition between active and inactive forms of a transcription factor. Modelling, together with an in silico evolutionary approach, will be used to determine molecular parameters and network topologies required for a given functionality. Circuits will be assembled accordingly and their expression in mammalian cells measured to confirm the expected response or correct our model. Using this methodology, we plan to build multi-inputs circuits with tunable response function, as well as new bistable and oscillatory circuits. The new investigated class of circuits will also be extended to multi-cellular networks exhibiting symmetry breaking or oscillating patterns. This fundamental project bridging modelling and experimental validation will promote the development of advanced targeting circuits with promising applications in diagnosis, gene therapy and complex tissue engineering.