Rôle de la protéine d'échafaudage CASK dans le remodelage adaptatif et pathologique, chez le rongeur et l'Homme

Role of the scaffolding protein CASK in adaptive and pathological remodeling, in rodents and humans

• Auteur / Autrice : Camille Blandin
• Direction : Elise Balse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Onnik Agbulut
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Destaing, Estelle Gandjbakhch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Galès, Flavien Charpentier
• DOI : 10.70675/bedafc9ez5195z4b52z913bz548743c18b89

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine CASK

Cardiomyocytes

Myocardiopathies

Mots clés libres

CASK

Cardiomyocyte

Remodelage

Connexome

Cardiomyopathies

CASK

Cardiomyocyte

Remodeling

Connexome

Cardiomyopathies

Résumé

Le disque intercalaire est l’entité moléculaire qui connecte deux cardiomyocytes adjacents au niveau de leurs extrémités terminales, à la fois électriquement et mécaniquement, via des complexes protéiques spécifiques. Cette organisation du disque, qui assure la cohésion des cellules myocardiques pendant les cycle de contraction et de relaxation, signe le degré de maturité et la fonctionnalité du cardiomyocyte. La désorganisation du disque est une caractéristique commune à de nombreuses pathologie cardiaques, d’origines héréditaires ou acquises. La compréhension des processus moléculaires impliqués dans l’organisation de ce domaine membranaire, et sa désorganisation dans le contexte pathologique, constituent un champ de recherche très actif. Dans ce contexte, nous avons identifié une protéine de la membrane latérale, CASK, qui contrôle l’organisation de protéines du disque intercalaire en régulant leur trafic antérograde. Dans des modèles in vitro (cardiomyocytes de rats néonataux ou cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites), l’invalidation de CASK promeut l’organisation et la stabilité des protéines du disque. L’invalidation de CASK chez le rongeur favorise également l’organisation des protéines du disque et conduit à une amélioration de la performance cardiaque. Chez l’Homme, dans le contexte la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD), une pathologique associé à une perte de cohésion entre cardiomyocytes due à une altération des contacts mécaniques de type desmosome, l’expression de CASK est augmentée. In vitro, dans un modèle cellulaire humain de CAVD, l’invalidation de CASK restaure l’intégrité des contacts desmosomaux. L’ensemble de nos résultats suggère que CASK est un régulateur majeur du trafic intracellulaire, de l’adressage et de l’organisation des protéines du disque intercalaire.

The intercalated disc is the molecular entity that connects two adjacent cardiomyocytes at their terminal ends, both electrically and mechanically, via specific protein complexes. The organization of the disc, which ensures the cohesion of myocardial cells during contraction and relaxation cycles, is a hallmark of the maturity and functionality of the cardiomyocyte. Disorganization of the disc is a common feature of many cardiac pathologies, both inherited and acquired. Understanding the molecular processes involved in the organization of this membrane domain, and its disorganization in the pathological context, is a very active field of research. In this context, we have identified a lateral membrane protein, CASK, which controls the organization of intercalated disc proteins by regulating their anterograde trafficking. In in vitro models (neonatal rat cardiomyocytes or cardiomyocytes derived from induced human pluripotent stem cells), invalidation of CASK promotes the organization and stability of disc proteins. Invalidation of CASK in rodents also promotes disc protein organization and leads to improved cardiac performance. In human arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC), a pathological condition associated with loss of cohesion between cardiomyocytes due to altered desmosome-type mechanical contacts, CASK expression is increased. In vitro, in a human cell model of ARVC, CASK invalidation restores the integrity of desmosomal contacts. Taken together, our results suggest that CASK is a major regulator of intracellular trafficking, addressing and organization of intercalated disc proteins.