Identification of structural and non-coding variants in patients with neurodevelopmental disorders using a multi-omics approach
Identification de variants structuraux et non-codants par approche multiomique chez des patients atteints de troubles du neurodéveloppement
Résumé
Molecular diagnosis of neurodevelopmental disorders (NDD) relies mainly on exome sequencing, with a diagnostic yield of 31% for isolated NDD and 53% for syndromic NDD. Genome sequencing (GS) has shown better performance; however, its systematic implementation in diagnostics poses new challenges, particularly in the detection and interpretation of structural variants (SV) or variants located in non-coding regions. We have shown that the application of complementary omics techniques, such as clinical RNA-Seq and optical genome mapping, helps improve the diagnostic yield of genome sequencing for complex or difficult-to-interpret cases.Our study confirms that, based on GS alone, some SVs would not have been retained as pathogens/candidates and that it would have been difficult to pose mechanistic hypotheses for complex events. Furthermore, we have identified and reported a deletion of the long non-coding RNA regulator CHASERR, which we associate with a new syndromic NDD. Currently, clinical RNA-Seq and long-fragment sequencing techniques are the subject of intense research. Their application in routine diagnostics has not yet been standardized and will take a long time to improve. Our results shed new light on this gradual introduction in association with GS.
Le diagnostic moléculaire des troubles neurodéveloppementaux (TND) repose encore principalement sur le séquençage d’exome, avec un rendement diagnostique plafonnant à 31 % pour les TND isolés et 53 % pour les TND syndromiques. Le séquençage de génome (SG) a montré de meilleures performances mais sa mise en œuvre systématique en diagnostic pose de nouveaux défis, notamment en ce qui concerne la détection et l'interprétation des variants structuraux (SV) ou des variants localisés dans des régions non codantes.Nous avons montré que l'application de techniques omiques complémentaires, telles que le RNA-Seq clinique et la cartographie optique du génome, contribuent à améliorer le rendement diagnostique du séquençage du génome pour des cas complexes ou difficiles à interpréter. Notre étude confirme que, sur la base du SG seul, certains SV n’auraient pas été retenus comme pathogènes/candidats et qu’il aurait été difficile de poser les hypothèses mécanistiques pour les événements complexes. Par ailleurs, nous avons identifié et rapporté une délétion du long ARN non codant régulateur CHASERR que nous associons à un nouveau TND syndromique.Le RNA-Seq clinique et les techniques de séquençage long fragments sont des sujets de recherche en pleine expansion. Leur application en diagnostic de routine n’est pas encore standardisée et nécessitera encore une longue mise au point. Avec nos résultats nous apportons un éclairage nouveau sur cette introduction progressive, en association avec le SG.
Origine : Version validée par le jury (STAR)