Modélisation des effets d’une intervention dans un programme génique temporel

Modeling the effects of an intervention in a temporal gene program

• Auteur / Autrice : Rodolphe Loubaton
• Direction : Nicolas Champagnat, Laurent Vallat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale IAEM Lorraine - Informatique, Automatique, Électronique - Électrotechnique, Mathématiques de Lorraine (1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Élie Cartan de Lorraine (1997-.... ; Vandoeuvre-lès-Nancy, Metz)
• Jury : Président / Présidente : Anne Gégout-Petit
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Champagnat, Laurent Vallat, Marie-Pierre Étienne, Stéphane Robin, Cathy Maugis, Antony Le Béchec, Pierre Vallois
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Pierre Étienne, Stéphane Robin
• DOI : 10.70675/da361e98z1a6fz4248zaf45ze6d4ce9025de

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Modèles mathématiques

Réseaux de régulation génétique

Statistique mathématique

Leucémie

Plan d'expérience

Modèles paramétriques (statistique)

Mots clés libres

Mathématiques appliquées au domaine médical

Réseaux de régulation de gènes

Inférence statistique

Leucémie

RNA-Seq

Plan expérimental complexe

Mathematics applied to the medical field

Gene regulatory networks

Statistical inference

Leukemia

RNA-Seq

Complex experimental design

Résumé

Les cellules cancéreuses peuvent présenter des anomalies de l'expression de certains gènes qui altèrent le fonctionnement normal des programmes de fonctionnement cellulaire, provoquant une prolifération incontrôlée de ces cellules. Ces programmes cellulaires sont constitués de l'expression de milliers de gènes qui s'activent et interagissent de façon concertée. Ces interactions peuvent être représentées sous forme d'un réseau de régulation de gènes. L'objectif général de cette thèse, qui s'inscrit dans la continuité des travaux de Vallat et al (2021) consiste à modéliser un programme cellulaire à partir de données temporelles d'expression de gènes. Le modèle construit permettra d'identifier des gènes cibles dont la diminution d'expression pourrait diminuer la prolifération cellulaire dans un but thérapeutique. Dans le premier chapitre, nous faisons une revue des modèles de réseaux de gènes existant afin de justifier le choix de notre modèle qui est détaillé dans le deuxième chapitre. Ce modèle (appelé modèle LiRE) est un modèle statistique paramétrique gaussien qui permet de prendre en compte la dynamique d'expression de gènes à l'aide de paramètres décrivant, entre autres, les interactions entre les gènes. Les différentes propriétés théoriques de notre modèle nous ont permis de développer un algorithme itératif pour inférer les paramètres en combinant des étapes de régressions linéaires pénalisées lasso et régressions avec contraintes de positivité et contraintes sur la somme des coefficients. Nous menons également dans ce chapitre une étude numérique de ce modèle pour étudier sa performance sur des données simulées. Dans le troisième chapitre, nous décrivons des méthodes qui permettent de modéliser et prédire les résultats d'expériences d'interventions biologiques modifiant l'expression de certains gènes, afin de prédire les meilleurs gènes cibles dont il faudrait diminuer l'expression dans le programme cellulaire pour diminuer la prolifération des cellules cancéreuses. Nous donnons des résultats théoriques sur différents modèles y compris notre modèle LiRE. Dans le dernier chapitre, nous détaillons notre package R MultiRNAflow qui nous a permis de réaliser des analyses statistiques de données dynamiques et complexes d'expressions de gènes afin de caractériser les gènes retenus pour l'inférence de notre modèle LiRE.

Cancer cells can exhibit abnormalities in the expression of certain genes that alter the normal functioning of cellular programs, causing them to proliferate uncontrollably. These cellular programs are made up of the expression of thousands of genes that activate and interact in a concerted fashion. These interactions can be represented as a gene regulatory network. The general objective of this thesis, which follows on from the work of Vallat et al (2021), is to model a cellular program using temporal gene expression data. The model constructed will make it possible to identify target genes whose reduced expression could reduce cell proliferation for therapeutic purposes. In the first chapter, we review existing gene network models in order to justify the choice of our model, which is detailed in the second chapter. This model (called the LiRE model) is a Gaussian parametric statistical model that allows us to take into account gene expression dynamics using parameters describing, among other things, the interactions between genes. The various theoretical properties of our model have enabled us to develop an iterative algorithm for inferring parameters, combining steps of penalized linear regressions lasso and regressions with positivity constraints and constraints on the sum of coefficients. In this chapter, we also carry out a numerical study of this model to investigate its performance on simulated data. In the third chapter, we describe methods for modeling and predicting the results of biological intervention experiments modifying the expression of certain genes, in order to predict the best target genes whose expression should be decreased in the cellular program to reduce cancer cell proliferation. We give theoretical results on different models including our LiRE model. In the final chapter, we detail our R package MultiRNAflow, which enabled us to perform statistical analyses of dynamic and complex gene expression data in order to characterize the genes selected for inference in our model LiRE.