Synthesis of degradable vinyl polymer nanoparticles by radical ring opening copolymerization (rROP)

par Maëlle Lages

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Julien Nicolas.

Le président du jury était Franck D'Agosto.

Le jury était composé de Maud Save, Jutta Rieger, Guillaume Delaittre, Yohann Guillaneuf.

Les rapporteurs étaient Maud Save, Jutta Rieger.

  • Titre traduit

    Synthèse de nanoparticules polymères vinyliques dégradables par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP)


  • Résumé

    Parmi les différentes classes de polymères, les polymères vinyliques sont les plus répandus pour la synthèse de matériaux de commodité ou de haute performance. Cependant, leur squelette carboné reste difficilement dégradable. Afin de répondre aux enjeux actuels, qu'ils soient environnementaux ou d'origines biomédicales, le développement de nouvelles stratégies de synthèse fait l'objet d'une attention particulière pour conférer de la dégradabilité aux polymères vinyliques. Depuis les années 1960, la polymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP) constitut un outil précieux, permettant d'insérer des fonctions labiles dans le squelette vinylique en utilisant des comonomères clivables. Parmi ces comonomère, les acétals cétènes cycliques (CKAs), ont été majoritairement étudiés par copolymérisation par rROP conduisant à l'incorporation de fonctions ester après ouverture de cycle. En combinant à la fois les propriétés des polymères vinyliques et des polyesters, ces copolymères à base de CKAs constituent une alternative prometteuse aux polyesters traditionnels tels que le poly(acide lactique) (PLA) ou poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA), prisés pour leur biodégradabilité et biocompatibilité. Cependant, les CKAs présentent une faible réactivité avec les principales classes de monomères vinyliques ((méth)acrylate ou styrènique) ainsi qu'une forte sensibilité à l'hydrolyse rendant les synthèses en milieux aqueux dispersés plus contraignantes. Récemment, une nouvelle classe de monomères cycliques adaptée à la rROP, les thionolactones, a été développée. Ces précurseurs d'unités thioester labiles dans la chaine carbonée présentent également une grande stabilité dans les solvants protiques ainsi qu'une réactivité accrue avec les monomères acryliques. C'est dans ce contexte que s'inscrit ce sujet de thèse. L'idée de ce projet est de développer de nouvelles voies de synthèse pour la formation de nanoparticules (NPs) vinyliques dégradables par rROP à partir de CKAs ou de thionolactones en milieux aqueux dispersés pour des applications biomédicales et l'obtention de nouveaux matériaux dégradables. Dans un premier temps, la synthèse en milieux aqueux dispersés à partir de CKAs a été envisagée pour former des nanoparticules dégradables PEGylées. Ensuite, l'encapsulation physique de principes actifs antiparasitaires, tels que la curcumine et l'amphotéricine B, a été réalisée pour la première fois dans ce type de nanovecteurs dégradables obtenus par autoassemblage induit par la polymérisation (PISA) en milieu organique pour l'administration de médicament. Le développement de nanoparticules dégradables à partir de thionolactones a ensuite été étudié. La copolymérisation du dibenzo[c,e]-oxépane-5-thione (DOT) et de l'isoprène par polymérisation radicalaire libre ou contrôlée (par nitroxides (NMP) ou transfert de chaîne par addition-fragmentation réversible (RAFT)) a été réalisée avec succès pour la première fois, démontrant une dégradation rapide de ces NPs en condition basique. Leur cytocompatibilité ainsi que celle de leurs produits de dégradation a également été mise en évidence sur différentes lignées cellulaires saines. Au regard de ces résultats encourageant, l'encapsulation de médicaments a été conduit par la méthode du « principe actif amorceur » avec de la gemcitabine démontrant une activité anticancéreuse in vitro. Par la suite, la synthèse de suspensions aqueuses de nanoparticules dégradables à partir d'acrylate de n-butyle (ou de styrène) et de DOT a été effectuée par NMP selon deux types de procédés : une copolymérisation en émulsion ensemencée ou par PISA, démontrant ainsi la robustesse et l'adaptabilité de la rROP contrôlée par les nitroxides de thionolactone en milieux aqueux dispersés.


  • Résumé

    Among the different classes of polymers, vinyl polymers are the most widespread for the synthesis of commodity or high-performance materials. However, their carbon skeleton remains difficult to degrade. In order to address current environmental and biomedical issues, the development of new synthetic strategies has been the subject of particular attention in order to confer degradability to vinyl polymers. Since the 1960s, radical ring-opening polymerization (rROP) has been a valuable tool for inserting degradable functions into the vinyl backbone through the cleavable comonomer approach. A class of monomers called cyclic ketene acetals (CKAs), has been predominantly studied by rROP copolymerization leading to the incorporation of ester functions after ring opening. By combining the properties of vinyl polymers and polyesters, these CKAs-based copolymers are a promising alternative to traditional polyesters such as poly(lactic acid) (PLA) or poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), which are valued for their biodegradability and biocompatibility. However, CKAs present a low reactivity with the main classes of vinyl monomers ((meth)acrylate or styrene) as well as a strong sensitivity to hydrolysis making the syntheses in aqueous dispersed media more constraining. Recently, a new class of cyclic monomers suitable for rROP called thionolactones, has been developed as precursors of labile thioester units in the carbon chain. They also exhibit high stability in protic solvents as well as increased reactivity with acrylic monomers. It is in this context that this PhD work was performed. The idea of this project was to develop new synthetic routes for the formation of degradable vinyl polymer nanoparticles (NPs) by rROP of CKAs in aqueous dispersed media or from newly developed thionolactones, towards biomedical applications and the synthesis of new degradable materials. First, the synthesis in aqueous dispersed media from CKAs was considered to form PEGylated degradable nanoparticles. Then, the physical encapsulation of antiparasitic drugs, such as curcumin and amphotericin B, was achieved for the first time in this type of degradable nanovectors obtained by polymerization-induced self-assembly (PISA) in organic medium for drug delivery. The development of degradable nanoparticles from thionolactones was then investigated. The copolymerization of dibenzo[c,e]-oxepane-5-thione (DOT) and isoprene by free or controlled radical polymerization (by nitroxides (NMP) or reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT)) was successfully performed for the first time, demonstrating a rapid degradation of these NPs under basic conditions. Their cytocompatibility as well as the one of their degradation products has also been demonstrated on different healthy cell lines. In view of these encouraging results, drug encapsulation was conducted by the "drug initiated" method with gemcitabine demonstrating the anticancer activity of these nanovectors in vitro. Subsequently, the synthesis of aqueous suspensions of degradable nanoparticles from n-butyl acrylate (or styrene) and DOT was considered by NMP according to two types of processes: seeded emulsion copolymerization or PISA demonstrating the robustness and adaptability of thionolactone nitroxide-controlled rROP copolymerization in dispersed aqueous media.


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