Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux ansamacrolides dans le traitement d'infections bactériennes

Design, synthesis and biological evaluation of new ansamacrolides for the treatment of bacterial infections

• Auteur / Autrice : Kévin Antraygues
• Direction : Nicolas Willand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 18/11/2022
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et Molécules pour agir sur les Systèmes Vivants (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Priscille Brodin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maryline Bourotte, Vincent Trebosc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Sylvie Radix
• DOI : 10.70675/6776f6faz9098z48e6z8be4z06d9448cf20f

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Bactéries

Effets des médicaments

Rifabutine

Efficacité

Mycobacterium abscessus

Mycobactérioses

Chimiothérapie

Acinetobacter baumannii

Infections à Acinetobacter

Promédicaments

Résistance bactérienne aux médicaments

Rifabutine

Mycobacterium abscessus

Infections à mycobactéries non tuberculeuses

traitement médicamenteux

Acinetobacter baumannii

Infections à Acinetobacter

Découverte de médicament

Mots clés libres

Antibioréistance

Chimie médicinale

Ansamacrolides

Antibiotic resistance

Medicinal chemistry

Ansamacrolides

Résumé

L'antibiorésistance est un problème de santé publique majeur à l'heure actuelle et ceci sera d'autant plus vrai dans les prochaines décennies. Parmi les bactéries impliquées dans ce phénomène alarmant, Acinetobacter baumannii et Mycobacterium abscessus ont développé toutes deux des résistantes à de nombreux antibiotiques actuellement disponibles sur le marché. La recherche et le développement de nouveaux antibiotiques est donc nécessaire afin de lutter contre ces pathogènes.La rifabutine, un macrocycle hémisynthétique de la classe des rifamycines, a récemment montré des activités intéressantes in vitro contre A. baumannii et M. abscessus, ce qui s'est traduit ensuite par une efficacité in vivo de la molécule. La rifabutine semble donc prometteuse dans la lutte contre ces bactéries, cependant l'emploi de cet antibiotique est à ce jour limité. Afin de traiter une infection causée par A. baumannii, la rifabutine doit être injectée par voie intraveineuse, ce qui n'est pas chose simple au vue de la faible solubilité aqueuse de la molécule. Concernant la lutte contre M. abscessus, la rifabutine, bien qu'efficace in vivo, présente une activité limitée contre cette mycobactérie, ce qui peut conduire à un échappement thérapeutique.Les travaux présentés dans ce manuscrit de thèse cherchent donc à pallier les limitations de la rifabutine mentionnées ci-dessus.Dans une première partie, des prodrogues hydrosolubles de la rifabutine ont été synthétisées dans le but de permettre une administration par voie intraveineuse et ainsi de lutter efficacement contre des infections à A. baumannii en clinique. Afin de conduire à la libération de rifabutine après clivage enzymatique dans le plasma, une stratégie de cyclisation intramoléculaire a été employée. Après l'évaluation des composés lors de tests de stabilité plasmatique, des études de relations structure-stabilité ont été réalisées, menant à l'identification de trois prodrogues prometteuses. Des études in vitro supplémentaires ont ensuite été conduites telles que la mesure de la solubilité aqueuse et de l'inhibition de la croissance bactérienne, puis une étude in vivo de pharmacocinétique a finalement été réalisée afin d'identifier un candidat pour le développement.Dans une seconde partie, des analogues de la rifabutine modifiée en position C25 ont été synthétisés afin d'identifier des composés plus puissants. En se basant sur une stratégie de chimie en parallèle, un grand nombre de dérivés a pu rapidement être obtenu, puis ceux-ci ont été évalués contre M. abscessus dans le but de mener des études de relations structure-activité.

Antimicrobial resistance is a major public health issue nowadays and this will be even more true in the coming decades. Among the bacteria involved in this alarming phenomenon, Acinetobacter baumannii and Mycobacterium abscessus are both resistant to many antibiotics currently available on the market. Research and development of new antibiotics is therefore necessary to fight these pathogens.Rifabutin, a semi-synthetic macrocyle of the rifamycin class, has recently shown interesting in vitro activities against A. baumannii and M. abscessus, which then translated into in vivo efficacy. Rifabutin therefore seems to be promising to the fight against these bacteria, but the use of this antibiotic is currently limited. In order to treat an infection caused by A. baumannii, rifabutin requires to be injected by intravenous route, which is not so easy because of the low water solubility of the molecule. Concerning the treatment of M. abscessus infections, rifabutin, although effective in vivo, has moderate activity against this mycobacterium, which could lead to therapeutic escape.Therefore, the work presented in this thesis manuscript seeks to address the limitations of rifabutin mentioned above.In a first part, water-soluble prodrugs of rifabutin have been synthesized in order to allow an intravenous injection and thus fight effectively against A. baumannii infections. To achieve the release of rifabutin after enzymatic cleavage in plasma, an intramolecular cyclization strategy was employed. After evaluation of the compounds in plasma stability assays, structure-stability relationship studies were performed, leading to the identification of three promising prodrugs. Additional in vitro studies were then conducted such as the measurement of aqueous solubility and bacterial growth inhibition, and finally an in vivo pharmacokinetic study was performed to be able to select for a preclinical candidate.In a second part, analogues of rifabutin modified at the C25 position were synthesized to identify more potent compounds. Based on a parallel chemistry strategy, a large number of derivatives were rapidly obtained and then evaluated against M. abscessus in order to conduct structure-activity relationship studies.