Aspects analytiques, cliniques et médico-judiciaires liés à l’identification de molécules à pouvoir hypoglycémiant dans les intoxications par antidiabétiques

Analytical, clinical and forensic aspects related to the identification of hypoglycaemic molecules in antidiabetic intoxications

• Auteur / Autrice : Nadia Arbouche
• Direction : Pascal Kintz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie et biologie de l’environnement
• Date : Soutenance le 17/06/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Sébastien Raul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Jeandidier, Jean-Michel Gaulier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Claude Alvarez, Anne-Laure Pelissier-Alicot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Intoxication

Toxicologie légale

Toxicologie

Hypoglycémiants

Mots clés libres

Antidiabétiques oraux

Insuline

Médecine légale

Chromatographie liquide et gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem et haute résolution (UHPLC/GC - MS/MS et UHPLCHRMS)

Cheveux

Antidiabetic drugs

Insulin

Forensic medicine

Liquid and gas chromatography coupled with tandem mass spectrometry and high resolution mass spectrometry (UHPLC/GC - MS/MS and UHPLC-HRMS)

Hair

Résumé

L'utilisation des médicaments antidiabétiques, malgré leurs fins thérapeutiques, n'est pas dénuée de risques. Le plus grand risque lié à l'utilisation de ces médicaments est l'hypoglycémie, qui peut être fatale en cas d'utilisation inappropriée. L'utilisation détournée est en fait assez bien connue à des fins criminelles de suicide et de meurtre, comme substances dopantes dans le milieu sportif (dans le cas de l'insuline) et dans le cadre des hypoglycémies factices (syndrome de Münchhausen). Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé à 5 familles d'antidiabétiques oraux (sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines, biguanides et gliflozines) et à l'insuline. L'objectif principal était de développer des méthodes analytiques pour l'identification et la quantification de ces substances dans le sang et autres fluides biologiques et d'apporter un intérêt à la recherche de ces substances dans les cheveux afin de fournir des critères d'interprétation pour mieux expliquer les concentrations retrouvées dans les cheveux en raison du manque de données dans la littérature. La première partie de ce travail a été consacrée au développement de méthodes analytiques pour détecter les antidiabétiques oraux dans le sang et les cheveux par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem en ce qui concerne la metformine et à l’aide de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem pour les autres quatre familles d’antidiabétiques oraux. Après avoir développé des méthodes analytiques pour la recherche d'antidiabétiques oraux, mon travail s'est orienté vers le développement d'une méthode d'identification de l'insuline dans la matrice sanguine postmortem sur un système de chromatographie liquide couplé à la spectrométrie de masse à haute résolution (Q-TOF). Aujourd'hui, les bibliothèques de MS contiennent six antidiabétiques appartenant à la famille des sulfamides comme agents hypoglycémiants, un biguanide (metformine), deux glinides, cinq gliptines et trois gliflozines . En outre, elles comptent désormais aussi les spectres de l'insuline humaine et de cinq de ses analogues synthétiques. Ces méthodes ont été appliquées à la fois dans des contextes cliniques pour l'ajustement de la posologie et aux cas de surdosage provenant de la réanimation et des urgences, et dans des cas médico-légaux impliquant principalement des suicides et des surdosages dus à une mauvaise utilisation de ces médicaments. Ces travaux ont donné lieu à 7 publications internationales et 3 publications nationales.

The use of anti-diabetic drugs, despite their therapeutic purposes, is not risk-free. The greatest risk associated with the use of these drugs is hypoglycaemia, which can be fatal if used inappropriately. Misuse is actually quite well known for criminal purposes of suicide and murder, for doping purposes in sports (in the case of insulin) and in the context of factitious hypoglycaemia (Munchausen syndrome). In my thesis, I was interested in 5 families of oral antidiabetic drugs (hypoglycaemic sulphonamides, glinides, gliptins, biguanides and gliflozins) and in insulin. The main objective was to develop analytical methods for the identification and quantification of these substances in blood and other biological fluids and to provide an interest in the research of these substances in hair in order to provide interpretation criteria to better explain the concentrations found in hair due to the lack of data in the literature. The first part of this work was devoted to the development of analytical methods to detect oral antidiabetic drugs in blood and hair by gas chromatography-tandem mass spectrometry for metformin and by liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the other four families of oral antidiabetic drugs. After developing analytical methods for the investigation of oral antidiabetics,my work turned to the development of a method for the identification of insulin in the postmortem blood matrix on a liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (Q-TOF) system. Today, the MS libraries contain six antidiabetic drugs belonging to the sulphonamide family as hypoglycaemicagents, one biguanide (metformin), two glinides, five gliptins and three gliflozins. In addition, they now also include the spectra of human insulin and five of its synthetic analogues. These methods have been applied both in clinical settings for dose adjustment and overdose cases from the intensive care unit and emergency room, and in forensic cases involving mainly suicides and overdoses due to incorrect use of these drugs. This work has led to 7 international and 3 national publications.