Effet des radiations ionisantes sur le système immunitaire de l'hôte et de la tumeur dans un modèle murin d'allogreffe et des cancers du sein localement avancés.

Effect of ionizing radiations on the immune system of the host and the tumor in a mouse model of allograft and in locally advanced breast cancers.

• Auteur / Autrice : Nhu Hanh To
• Direction : Yazid Belkacémi, Allan Thiolat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
• Date : Soutenance le 08/11/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Carole Henique
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yazid Belkacémi, Allan Thiolat, Nabila Seddiki, Joseph Gligorov, Nina Robin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nabila Seddiki, Joseph Gligorov

Mots clés

Mots clés contrôlés

radiothérapie

Cancer du sein

Mots clés libres

Radiothérapie

Immuno-Modulation

Hôte

Tumeur

Allogreffe

Cancer du sein

Radiotherapy

Immuno-Modulation

Host

Tumor

Allograft

Breast cancer

Résumé

La radiothérapie (RT) fait partie des principales armes thérapeutiques dans le traitement des cancers. Actuellement en France, on estime à environ 200.000 le nombre de patients qui reçoivent une RT a divers stades de leur maladie chaque année.L'impact de la RT sur le système immunitaire est reconnu pour son effet ''myéloablatif'' depuis plusieurs décennies chez les malades candidats aux greffes mais aussi chez les victimes des accidents nucléaires et des explosions aux bombes atomiques ayant induit une insuffisance médullaire mortelle. Au plan thérapeutique, des effets immunostimulateurs de la RT ont été rapportés sous le terme « effet abscopal » correspondant à des réponses antitumorales après la RT dans des sites à distance non irradiés des tumeurs solides.Mes travaux un laboratoire (équipe I-BIOT de l’IMRB), se sont focalisé sur la modulation de la réponse immunitaire appliquée aux allogreffes et au cancer dans les deux modèles suivants :1. Modèle murin d’allogreffe : la maitrise des paramètres de l’irradiation corporelle totale (ICT) est capitale pour la reproductibilité et la fiabilité des résultats expérimentaux dans le modèle murin. Les données de la littérature ont montré une variation considérable dans la reproduction des résultats une expérience à l’autre en fonction du dispositif utilisé pour délivrer l’ICT avant allogreffe de moelle osseuse. L’objectif de ce travail était de comparer 2 types d’appareils d’irradiation utilisant différents niveaux d’énergie de photons en termes de résultats post-allogreffe (chimérisme, réaction du greffon contre l’hôte et du contrôle tumoral post-greffe). Nous avons démontré que l’ICT avec des photons de basses énergies induit une inflammation post-ICT plus importante que les photons de hautes énergies et par conséquent une alloréactivité plus importante post-greffe. Cette inflammation peut être modulée par un retard à l’injection de la moelle osseuse programmée en dehors du pic inflammatoire pour réduire ainsi l’alloréactivié post-greffe. Ces données sont à prendre en considération pour l’interprétation des résultats obtenus selon le type d’appareil utilisé dans le modèle expérimental.2. Modèle clinique de cancer du sein : la 2ème partie s’inscrit dans le cadre d’une étude translationnelle d’une recherche clinique prospective évaluant la place d’une radiothérapie (RT) préopératoire dans le cancer du sein triple négatif et luminal B. Ces derniers sont connus pour leur agressivité et leur immunogenicité particulière. Dans ce modèle la RT pré opératoire avait pour objectif d’augmenter les réponses tumorales en agissant, entre autre, sur l’immunité tumorale. Les biomarqueurs immunitaires dérivés du microenvironnement tumoral et du sang périphérique ont été analysés. Sur une analyse préliminaire de 42 patientes, nous avons identifié différents biomarqueurs prédictifs de la réponse pathologique complète selon le traitement pré opératoire administré (avec ou sans RT). Ces résultats permettent de mieux sélectionner les patientes pour une meilleure personnalisation de cette nouvelle approche thérapeutique.

Radiotherapy (RT) is one of the main therapies for cancer treatment. Currently, in France, it is estimated that approximately 200,000 patients receive RT each year for different stages of the disease.The impact of RT on the immune system has been recognized for several decades for its ''myeloablative'' effect in patients who are candidates for bone marrow transplant (BMT), but also in victims of nuclear accidents and atomic bomb explosions who suffered from fatal bone marrow failure. Regarding therapeutic potentials, immunostimulatory effects of RT have been reported under the term ''abscopal effect,'' corresponding to antitumor responses after RT in non-irradiated sites distant from solid tumors.My work in the laboratory(I-BIOT team of the IMRB) focused on the modulation of the immune response applied to allografts and cancer in the two following models:1. Allograft mouse model: understanding the parameters of total body irradiation (TBI) is essential for the reproducibility and reliability of experimental results in mouse models. Data from the literature have shown considerable variation in the reproduction of the results between experiments depending on the device used to deliver the ICT before BMT. The objective of this work was to compare two types of irradiation devices using different energy levels regarding post-allograft results (chimerism, graft-versus-host disease, and post-transplant tumor control). We demonstrated that TBI with low-energy photons induced more post-TBI inflammation than high-energy photons and, therefore, more post-BMT alloreactivity. This inflammation could be modulated by delaying the graft outside of the inflammatory peak and thus reducing post-BMT alloreactivity. These data should be taken into consideration for the interpretation of the results obtained according to the type of device used in the experimental model.2. Clinical model of breast cancer: the 2nd work is part of a translational study of a prospective clinical trial evaluating the place of preoperative radiotherapy (RT) in triple-negative and luminal B breast cancer. These subtypes of breast cancer are well known for their aggressiveness and their immunogenicity. In this model, the preoperative RT aimed to increase tumor responses by acting on tumor immunity. Immunity-related biomarkers derived from tumor microenvironment and peripheral blood were analyzed. In a preliminary analysis of 42 patients, we identified different potential biomarkers associated with pathologic complete response according to the preoperative therapy administered (with or without RT). These results might help to better select patients individually for this new therapeutic approach.