Analyse de l'efficacité et de la toxicité de l’irinotecan : Méta-analyses sur données individuelles dans le cancer gastrique avancé ou métastatique. Développements cliniques et méthodologiques

par Ali Chamseddine

Thèse de doctorat en Santé publique - recherche clinique

Sous la direction de Xavier Paoletti.

Le président du jury était Michel Ducreux.

Le jury était composé de Romain Coriat, Thomas Filleron, Rosine Guimbaud, Silvy Laporte-Simitsidis.

Les rapporteurs étaient Romain Coriat, Thomas Filleron.


  • Résumé

    Le cancer gastrique avancé ou métastatique (CGA) est une maladie à pronostic très sombre, avec une survie médiane < 12 mois. L’irinotécan dans le CGA est une drogue anti-tumorale active avec un profil particulier de toxicité, surtout de type diarrhée chimio-induite retardée. Le paysage thérapeutique du CGA est vaste, sans traitement standard claire. Dans ce contexte, de nombreux essais randomisés ont comparé différentes associations de traitements entre elles, dont les chimiothérapies à base d’irinotécan. Une méta-analyse sur données individuelles (MADI) permet une analyse groupée de tous ces essais randomisés, en utilisant les données individuelles des patients disponibles pour déterminer l’efficacité relative des traitements. Le groupe GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) est un groupe international qui réalise des méta-analyses basées sur les données individuelles des patients atteints de CGA inclus dans les essais randomisés. Les comparaisons par paire généralisées (ou GPC pour Generalized Pairwise Comparisons en anglais) est une nouvelle approche statistique comparant les résultats multiples de chaque paire possible de patients. La méthode de GPC permet ainsi d’estimer la balance bénéfice-risque d’un traitement, en une métrique absolue probabiliste. L’objectif de cette thèse était double : clinique et méthodologique. Ainsi, notre travail a consisté à : 1. Décrire un nouveau biomarqueur candidat (la β-glucuronidase) prédictif de la sévérité de la toxicité gastro-intestinale de l’irinotécan (Premier objectif clinique).2. Evaluer l’impact de la durée de suivi qui peut varier entre les différents essais inclus dans une MADI sur la méthode de GPC (Premier objectif méthodologique). 3.Mettre à jour et réaliser la MADI de l’efficacité et de la toxicité de l’irinotécan, incluant les essais évaluant les chimiothérapies à base d’irinotécan grâce au groupe GASTRIC (Second objectif clinique). La MADI-GASTRIC a inclus 10 essais (n=2531 patients), et a utilisé différents critères de jugement (survie globale, survie sans progression et toxicité de type diarrhée chimio-induite sévère). 4.Appliquer la GPC à la MADI-GASTRIC, en calculant le Δ (irinotécan) global (Second objectif méthodologique).

  • Titre traduit

    Irinotecan’s efficacy and toxicity assessment : An individual patient data meta-analysis in advanced or metastatic gastric cancer. Clinical and methodological developments


  • Résumé

    Advanced or metastatic gastric cancer (AGC) is a disease with a very poor prognosis, with a median survival < 12 months. Irinotecan in CGA is an active anti-tumor drug with a particular toxicity profile, mostly delayed chemo-induced diarrhea. The therapeutic landscape of CGA is vast with no clear standard treatment. In this setting, multiple randomized trials have compared different treatment combinations, including irinotecan-based chemotherapies. A meta-analysis of individual participant data (IPD-MA) provides a pooled analysis of all these randomized trials, using available individual patient data to determine the efficacy of the treatments. GASTRIC(Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) is an international group that provides meta-analyses based from randomized chemotherapy trials for AGC. Generalized Pairwise Comparisons (GPC) is a new statistical approach that compares multiple outcomes of each possible pair of patients randomly drawn from each treatment arm, calculating the net benefit (Δ) of treatment in terms of the probability of better treatment, allowing for the estimation of the benefit-risk balance of a treatment, in an absolute metric manner. The objective of this thesis was twofold: clinical and methodological. Thus, our work consisted of : 1. Describing a new biomarker candidate (β-glucuronidase) in order to better predict irinotecan’s gastrointestinal toxicity severity (First clinical objective). 2. Describing GPC’s robustness under various follow-uptimes, which may vary between different included trials in an IPD-MA (First methodological objective). 3.Updating and performing the IPD-MA of irinotecan’s efficacy and toxicity, which included randomized trials evaluating irinotecan-based chemotherapies, through the GASTRIC group (MADI-GASTRIC) (Second clinical objective). MADI-GASTRIC included 10 trials (n=2531 patients), and used different endpoints (overall survival, progression-free survival, and severe chemo-induced diarrhea toxicity). 4. Apply the GPC to the MADI-GASTRIC and calculate the global Δ (irinotecan ) (Second methodological objective).


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