Régulation de la voie Akt / mTORC1 par l'activateur transcriptionnel du VIH Tat dans les cellules B

Regulation of the Akt/mTORC1 Pathway by HIV Transcriptional Activator Tat in B Cells

• Auteur / Autrice : Burkitkan Akbay
• Direction : Yegor Vassetzky, Svetlana Dokudovskaya, Amangeldy Bissenbaev
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/03/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Al-Farabi Kazakh National University (Almaty, Kazakhstan)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Murat Saparbaev
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valery Filonenko, Isabelle Vergne, Audrey Esclatine, David Boutboul
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valery Filonenko, Isabelle Vergne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transduction du signal

Produits du gène tat du virus de l'immunodéficience humaine

Carcinogenèse

Complexe mTORC1

Protéine Tat

Stress oxydatif

VIH (virus)

ADN -- Altération

Mots clés libres

Oncogenèse

Dommages à l'ADN

Vih

Hiv

DNA damage

Oncogenesis

Résumé

Les lymphomes agressifs à cellules B sont la principale cause de décès chez les personnes infectées par le VIH-1, bien que les cellules B ne soient pas ciblées par le virus. Les mécanismes exacts du développement de ces lymphomes ne sont pas connus. Des études antérieures de notre équipe ont révélé que le HIV-1 Tat peut pénétrer les cellules B, où il peut induire la production de ROS, endommager l'ADN et augmenter les chances de translocations oncogènes spécifiques au lymphome de Burkitt. En outre, dans de nombreuses cellules immunitaires, le VIH-1 et ses protéines (par exemple Tat) peuvent réguler la voie Akt/mTORC1, un intégrateur central de nombreux signaux intra et extracellulaires, y compris l'infection virale et les dommages à l'ADN. Cependant, aucune étude n'a examiné la régulation de la voie Akt/mTORC1 par Tat dans les cellules B. J'ai testé dans cette thèse l'hypothèse selon laquelle Tat pourrait produire des effets oncogènes dans les cellules B en modulant la voie de signalisation Akt/mTORC1 et en régulant l'expression des gènes impliqués dans la lymphomagenèse. J'ai découvert que HIV-1 Tat activait la voie de signalisation Akt/mTORC1, ce qui entraîne une activation aberrante de l'AICDA (cytidine désaminase induite par l'activation) en raison de l'inhibition des répresseurs transcriptionnels c-Myb et E2F8 de l'AICDA. Ces perturbations peuvent finalement conduire à une instabilité génomique accrue et à une prolifération qui pourrait provoquer des malignités des cellules B.

Aggressive B cell lymphomas are the main cause of death in HIV-1 infected individuals, although B cells are not targeted by the virus. The exact mechanisms of the development of these lymphomas are not known. Previous studies of our team revealed that HIV-1 Tat can penetrate B cells, where it can induce ROS production, DNA damage and increase the chances of the oncogenic translocations specific for Burkitt lymphoma. In addition in many immune cells HIV-1 and its proteins (e.g. Tat) can regulate Akt/mTORC1 pathway, a central integrator of many intra and extracellular signals including viral infection and DNA damage. However, no studies have examined the regulation of Akt/mTORC1 pathway by Tat in B cells. In this thesis I have tested the hypothesis that HIV-1 Tat might produce oncogenic effects in B cells by modulating Akt/mTORC1 signaling pathway and regulating expression of genes involved in lymphomagenesis. I found that HIV-1 Tat activated Akt/mTORC1 signaling pathway, which leads to aberrant activation of AICDA (activation induced cytidine deaminase) due to inhibition of AICDA transcriptional repressors c-Myb and E2F8. These perturbations may ultimately lead to an increased genomic instability and proliferation that might cause B cell malignancies.