Génétique humaine de la lèpre au Vietnam : une histoire de familles

Human genetics of leprosy in Vietnam : a family affair

• Auteur / Autrice : Chaïma Gzara
• Direction : Alexandre Alcaïs
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Épidémiologie génétique
• Date : Soutenance le 31/03/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Nabila Bouatia Naji
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nabila Bouatia Naji, Antoine Mahé, Bertram Müller-Myhsok, Laure Gineau, Roch Christian Johnson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Mahé, Bertram Müller-Myhsok

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étude d'association pangénomique

Vietnam

Mycobacterium leprae

Mots clés libres

Maladie infectieuse

Épidémiologie

Biostatistiques

Génétique humaine

Lèpre

Mycobacterium leprae

Analyse d’association pangénomique (GWAS)

Approche familiale (Family-based)

Réplication (Population-based)

Études cas-contrôles parentales

Infectious disease

Epidemiology

Biostatistics

Human genetics

Leprosy

Mycobacterium leprae

Genome-Wide Association Study (GWAS)

Family-based approach

Replication (Population-based)

Parental case-control studies

Résumé

La lèpre, maladie infectieuse chronique causée par Mycobacterium leprae, affecte principalement la peau, les nerfs et les yeux avec des séquelles majeures en l’absence de traitement. Avec 200 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année (1 toutes les 2 minutes), il s’agit de la mycobactériose la plus commune après la tuberculose et requalifiée « maladie tropicale négligée » en 2017 par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Si la contribution génétique de l’hôte dans l’histoire naturelle de la maladie est maintenant bien établie, son architecture reste lacunaire. Dans cette continuité et afin de la préciser, nous avons, pour la première fois, utilisé une approche de génétique épidémiologique familiale. Plus précisément, nous avons réalisé la première étude d’association pangénomique (Genome-Wide Association Study, GWAS) familiale sur la lèpre. Ainsi, au cours des 20 dernières années, un échantillon de 481 familles nucléaires, parents et enfants, sélectionnées à partir d’un enfant atteint, a été constitué au Vietnam. Sur cet échantillon primaire de 1749 individus incluant 622 enfants atteints, nous avons testé l’association de près de 6 millions de variants bi-alléliques (Single Nucleotide Polymorphism, SNP), génotypés ou imputés, avec la lèpre. Dans un second temps, nous avons testé les signaux les plus prometteurs dans un échantillon de réplication, c’est-à-dire, indépendant et issu de la même population, constitué de 1 181 cas et 668 contrôles. Les résultats les plus significatifs ont été observés au sein de la région HLA et l’analyse multivariée a permis d’identifier trois signaux indépendants. Deux dans la région HLA classe I : rs1265048 [Odds-ratio (OR) = 0,69 ; p-val = 5,5.10⁻¹¹] et rs114598080 [OR = 1,47 ; p-val = 8,8.10⁻¹³] ; Et un dans la région HLA classe II : rs3187964 [OR = 1,67 ; p-val = 8,4.10⁻¹⁶]. Nous avons également identifié deux signaux hors HLA : un variant faux-sens dans le gène LACC1 (rs3764147 : OR = 1,52 ; p-val = 5,1.10⁻¹⁴), et un variant à proximité du gène IL12B (rs6871626 : OR = 0,73 ; p-val = 6.4.10⁻⁸). Les contraintes de coûts des études pangénomiques imposent une réduction majeure du nombre de SNPs à tester dans d’autres échantillons. Dans les études familiales, les parents sont de fait génotypés et pourraient permettre une réplication immédiate sans coûts ajoutés. Au moyen d’une large étude de simulation, nous avons montré que cette approche était pertinente. Une étude cas-contrôle chez les parents de l’échantillon primaire est une réplication valide, statistiquement indépendante de l’étude d’association familiale. C’est un argument fort en faveur des approches familiales pour l’exploration pangénomique de la contribution génétique de l’hôte dans les phénotypes complexes. La compréhension de la physiopathologie de l'infection à M. leprae est cruciale pour optimiser les approches préventives selon les profils génétiques à plus haut risque, et ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques en précisant les cascades fonctionnelles pertinentes. En ce sens, la dissection du contrôle génétique de l'infection par l'hôte est indispensable. Enfin, remettre la famille au cœur de la quête génétique, c’est remettre la génétique dans son milieu naturel.

Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae. It primarily affects the skin and peripheral nerves, and can cause an irreversible impairment of nerve function, often leading to severe disabilities and social stigma if left untreated. The disease, re-qualified by WHO (World Health Organization) as a “Neglected Tropical Disease” in 2017, remains a major public health problem in regions of endemic countries, with over 200,000 new cases per year (one every two minutes). It is ranked second as the most common mycobacterial infectious disease, right after tuberculosis. While it has been well established that there is a genetic contribution to this disease, the underlying genetic causes remains unknown. In our study, we sought to reveal the host´s genetic architecture of leprosy by taking of a familial epidemiological approach. We conducted the first Family-Based Genome-Wide Association Study (GWAS) of leprosy in 481 Vietnamese nuclear families (parents and children) selected based on one affected child and collected over the past 20 years. Using this sample of 1,749 individuals, including 622 affected offspring, we performed association tests between six million biallelic genetic variants (Single-Nucleotide Polymorphism, genotyped or imputed) and the binary phenotype of disease status. Following this first analysis, we conducted a replication analysis of the most promising results in an independent sample of the same ethnic origin, accounting for 1,181 cases and 668 controls. The most significant results were observed within the HLA (Human Leukocyte Antigen) region, in which 3 independent SNPs displayed genome-wide significant associations. Among these, two were for the HLA class I region and one for the HLA class II (rs1265048 [OR = 0.69; p-value = 5.5x10⁻¹¹], rs114598080 [OR = 1.47; p-value = 8.8x10⁻¹³] and rs3187964 [OR = 1.67; p-value = 8.4x10⁻¹⁶] respectively). We also identified a missense variant in the LACC1 gene (rs3764147: OR = 1.52; p-value = 5.1x10⁻¹⁴) and an intergenic variant located close to the IL12B gene (rs6871626: OR = 0.73; p-value = 6.4x10⁻⁸). LACC1 encodes a central regulator of the metabolic function and bioenergetic state of macrophages and IL12B encodes IL-12p40, which is common to two interleukins, IL-12 and IL-23. Large GWAS are expensive, strongly limiting the number of variants to test in a replication set. Here, we took advantage of the available parental phenotypic and genotypic information to perform a classical case-control study among the parents of the family-based sample. Indeed, using of extensive computer simulations, we demonstrated that this population-based parental study is a valid, powerful and costless replication strategy to confirm family-based associations. Overall, our observations add to the attractiveness of family-based designs and should provide valuable help for investigators planning to perform GWA studies. Understanding leprosy pathophysiology infection is crucial to optimize preventive approaches based on genetic profiles. Dissection of the genetic control of the infection by M. leprae by its human host, therefore, constitutes an indispensable step. Finally, repositioning the family at the heart of the genetic quest means repositioning genetics into its natural environment.