Rôle de SLC6A14 dans la physiopathologie pulmonaire de la mucoviscidose

Role of SLC6A14 in cystic fibrosis lung pathophysiology

• Auteur / Autrice : Julia Mercier
• Direction : Loïc Guillot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Annick Clément
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Fanen, Marc Chanson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Pidard, Ignacio Garcia-Verdugo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pseudomonas aeruginosa

Cellules épithéliales

Insuffisance respiratoire

Génétique

Mucoviscidose

Gène de la mucoviscidose

Mots clés libres

Mucoviscidose

SLC6A14

Gène modificateur

Infection/inflammation

Réparation épithéliale bronchique

Pseudomonas aeruginosa

Cystic fibrosis

SLC6A14

Modifier gene

Infection/inflammation

Bronchial epithelial repair

Pseudomonas aeruginosa

Résumé

La mucoviscidose est due à des variants pathogènes du gène CFTR et ne dispose d’aucun traitement curatif à ce jour. La principale cause de mortalité des patients atteints de mucoviscidose est l’atteinte pulmonaire, caractérisée par des cycles d’infections et d’inflammation menant, à terme, à une insuffisance respiratoire. La sévérité de la maladie est variable selon les patients porteurs des mêmes variants de CFTR. Cela s’explique en partie par d’autres facteurs génétiques appelés « gènes modificateurs ». Dans le cadre de cette étude, nous nous sommes intéressés au gène SLC6A14, dont certains variants sont associés à une aggravation des atteintes respiratoires de la mucoviscidose. Nous avons pu démontrer que l’allèle G du variant rs3788766, localisé dans la séquence promotrice de SLC6A14, est associé à un déclin de la fonction respiratoire ainsi qu’à une diminution de l’activité du promoteur de SLC6A14. Nous avons montré que SLC6A14 est impliqué dans la voie de signalisation mTOR et favorise la réparation épithéliale bronchique. L’expression et la fonction de SLC6A14 sont modulées en réponse à la cytokine IL-1β et à l’infection par Pseudomonas aeruginosa, contextes inflammatoire et infectieux caractéristiques de la mucoviscidose. L’apport de nouvelles connaissances sur le gène modificateur SLC6A14, qui fait l’objet de recherches depuis peu, est essentiel à une meilleure compréhension de la maladie ainsi qu’au développement de nouvelles pistes thérapeutiques. En ce sens, ce travail apporte un nouvel éclairage sur l’impact du variant rs3788766 et sur les interactions hôte-pathogène existant au sein de l’épithélium bronchique des patients atteints de mucoviscidose.

Cystic fibrosis (CF) is due to CFTR gene pathogenic variants and has no curative treatment to date. The main cause of morbidity and mortality in CF patients is respiratory failure, due to cycles of infection and inflammation responsible for progressive lung tissue degradation.Although CF is a monogenic disease, lung disease severity varies among patients carrying the same CFTR variants. This is partly explained by other genetic factors called "cystic fibrosis modifier genes". In this study, we focused on a particular modifier gene, SLC6A14, which have been shown to be associated with CF digestive and lung disease severities. We were able to demonstrate that the G allele of the rs3788766 variant, located in the promoter sequence of SLC6A14, is associated with lung function decline as well as a decrease of SLC6A14 promoter activity. We then focused on its role in lung pathophysiology. We showed that SLC6A14 is involved in mTOR signaling and that it favors bronchial epithelial repair. We also studied SLC6A14 expression and function regulation in CF inflammatory and infectious contexts. Our results indicate an induction of SLC6A14 expression following IL-1β and Pseudomonas aeruginosa exposure. Interestingly, we identified LasB, a protease secreted by P. aeruginosa, as capable of cleaving SLC6A14. Thus, this work contributes to new knowledge acquisition on SLC6A14 as a CF modifier gene, which is essential for a better understanding of the disease and for the development of new therapeutic approaches. In this sense, our results highlight the rs3788766 impact and the host-pathogen interactions existing within the CF patients’ bronchial epithelium.