Interactions striato-cérébelleuses dans les dystonies liées à des mutations des gènes PRRT2 et ADCY5

Interactions between the cerebellum and the striatum in PRRT2 and ADCY5 dystonia

• Auteur / Autrice : Asya Ekmen
• Direction : Emmanuel Roze
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 21/10/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moreau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Christophe Thobois, Cécile Galléa, Rick Helmich, Solène Frismand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Caroline Moreau, Franck Durif

Mots clés

Mots clés contrôlés

Corps strié

Cervelet

Génétique

Troubles moteurs

Dystonie

Mots clés libres

Dystonie

Cervelet

Ganglions de la base

Dyskinésie paroxystique kinésigénique (PKD)

Striatum

PRRT2

ADCY5

Stimulation magnétique transcranienne

IRM fonctionnelle

Dystonia

Paroxysmal kinesigenic dyskinesia (PKD)

Cerebellum

Striatum

PRRT2

ADCY5

Résumé

La dystonie est un trouble moteur défini par des contractions musculaires involontaires entraînant des postures et des mouvements anormaux. Dans cette pathologie, la contraction musculaire est disproportionnée par rapport aux mouvements souhaités et propagée à des muscles ne participant pas habituellement à ce mouvement, dont des muscles antagonistes. Les possibilités de traitement médical sont limitées. Les premiers travaux menés ont montré que la dystonie était liée à une atteinte des ganglions de la base. Plus récemment, des anomalies structurelles et fonctionnelles du cervelet et des voies cérébello-thalamiques ont aussi été mises en évidence, principalement par des études de neuroimagerie chez l’homme. Les modèles animaux de la dystonie ont conforté l’idée d’une implication du cervelet puisque les signes dystoniques peuvent : (i) disparaître avec l’ablation du cervelet; (ii) apparaître avec la stimulation pharmacologique du cervelet. Ces résultats ont conduit à l’idée que la dystonie résulterait d’interactions anormales entre le cervelet et les ganglions de la base alimentant un cercle vicieux, dans lequel l’atteinte d’une structure retentit sur l’autre via leurs voies de connexions réciproques. L’objectif de cette thèse est d’évaluer si la dystonie ou plus précisément la dystonie paroxystique pourrait alors être vue comme secondaire à un dysfonctionnement du réseau entre le cervelet et les GB. Dans cette thèse, j’ai cherché à caractériser la manière dont les anomalies structurelles et fonctionnelles du cervelet peuvent retentir sur l’activité striatale et corticale. Pour ce faire nous avons choisi deux « modèles » pathologiques avec des épisodes de dystonie paroxystique : (i) des patients atteints d’une dyskinésie paroxystique kinésigénique (PKD) liée à la mutation du gène PRRT2 supposément associée à un dysfonctionnement cérébelleux ; (ii) la mutation dans le gène ADCY5 associée à une dysfonction striatale primaire pure. Nous avons mené une étude multimodale novatrice et comparé 22 patients PRRT2, 12 patients ADCY5 et 34 sujets sains appariés en âge et genre. Premièrement, nous avons montré des anomalies structurelles et fonctionnelles localisées dans le cervelet et ses voies de sortie chez les patients PRRT2 avec une PKD. Deuxièmement, en modulant l’activité cérébelleuse par une inactivation fonctionnelle du cervelet postérieur au moyen de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) avec un protocole de stimulation theta burst (TBS) contre SHAM, nous avons démontré que nous pouvons moduler la connectivité cérébelleuse avec le striatum et le cortex moteur chez les patients PRRT2 par rapport aux contrôles et ainsi se rapprocher de l'état “normal” du réseau observé chez les contrôles. Troisièmement, nous avons observé un déficit d’activation striatale pendant l’attribution d’une récompense chez les patients ADCY5 lors d’une tâche d’apprentissage par renforcement impliquant essentiellement les réseaux dopaminergiques striataux. Enfin, nous avons étudié l’interaction entre les boucles cérébelleuses et les boucles striatales en testant les deux modèles pathologiques dans la même tâche, mêlant l’apprentissage moteur par erreur (impliquant le cervelet) et une probabilité d’obtention de récompense (impliquant le striatum). Nous avons démontré que les patients PRRT2 manifestent une diminution significative localisée dans la densité de matière grise au sein du lobule VI du cervelet et du cortex préfrontal. Ils présentent également des anomalies d’intégrité structurelle au niveau des voies d’entrée et de sortie du cervelet. L’inhibition cérébelleuse par TMS améliore sensiblement le dialogue striato-cérébelleux. En nous servant de l’adaptation motrice comme d’un marqueur de la fonction cérébelleuse, nous avons également pu mettre en évidence un déficit dans ce même lobule VI du cervelet lors de l’apprentissage par erreur. Nos résultats suggèrent que le cervelet joue un rôle plus important qu’envisagé [...]

Dystonia is a movement disorder defined by involuntary muscular contractions leading to abnormal posture and movements, with limited medical treatment possibilities. Identified physiopathological mechanisms first involved the basal ganglia, but lately structural and functional anomalies of the cerebellum and of cerebello-thalamic pathways have also been underlined. Preclinical studies and neuroimaging studies in patients suggest that the cerebellum is an important node of the network involved in dystonia, as dystonic symptoms: (i) cease with the ablation of the cerebellum; (ii) appear with the pharmacological stimulation of the cerebellum; (iii) are lessened by deep brain stimulation targeting the cerebellum showing some therapeutic benefits. Altogether, these results have led to the idea that dystonia would be associated with abnormal interaction between basal ganglia and cerebellar loops in a vicious circle, where abnormal cerebellar output leads to dysregulation of the basal ganglia and vice-versa via their reciprocal connection pathways. My thesis aims to evaluate whether dystonia, more specifically paroxystic dystonia, could be considered as secondary to a dysfunctioning of the cerebello-basal ganglia network. To fulfill that aim, I sought to characterize the structural and functional abnormalities of the cerebellum, and how they may affect striatal and cortical activity. To examine this question, I have chosen two “pathological models” presenting episodes of paroxystic dystonia: (i) a kinesigenic paroxystic dystonia (PKD) caused by the mutation of the PRRT2 gene, supposedly associated with cerebellar dysfunctioning; (ii) the mutation of the ADCY5 gene, associated with pure primary striatal dysfunction. We have conducted a multimodal innovative study and compared 22 PRRT2-related PKD patients and 12 ADCY5 patients with 34 healthy subjects matched one-by-one in age and gender. First, we have detected structural and functional anomalies located at the cerebellum and its exit pathways in PRRT2 patients. Second, by modulating cerebellar activity by way of a functional inactivation of posterior cerebellum using transcranial magnetic stimulation (TMS) against sham, we have shown that we can modulate cerebellar network connectivity with the basal ganglia and the cortical motor areas, which seems unbalanced in PRRT2 patients with respect to controls. Third, we have observed a deficit of striatal activation in ADCY5 patients when they received a reward during a reinforcement learning task essentially involving dopaminergic pathways. Last, we have investigated the cerebellar and basal ganglia connectivity during motor learning and reward expectation using the same experimental paradigm in both patient populations. We showed that PRRT2 patients had decreased gray matter volume in the cerebellar lobule VI and in the medial prefrontal cortex. They also have microstructural cerebellar white matter changes and dysfunction involving tracts to the striatum and the cortical motor areas. Inhibition of cerebellar output with rTMS improves cerebellar and striatal communications. Using motor adaptation as a behavioral and neural indicator of cerebellar function, we showed that PRRT2 patients had impaired cerebellar activation of the same lobule VI during error reduction. Our results demonstrate that cerebellum plays a larger role in the pathogenesis of PRRT2-related dyskinesia than previously believed. ADCY5 carriers have striatal-specific alterations in reinforcement learning indicating that the consequences of striatal dysregulation are not limited to motor dysfunction but also encompass non-motor aspects. This work provides multiple elements towards a better understanding of PRRT2 and ADCY5 pathology, as well as bringing new insights into functional relevance of striatal and cerebellar interactions in dystonia pathophysiology. The interplay between these interconnected loops is essential to ensure dexterous motor [...]