Etude du lien entre l'exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) et l'endométriose : une approche intégrative

Study of the associations between exposure to endocrine disrupting chemicals and endometriosis : an integrative approach

• Auteur / Autrice : Komodo Matta
• Direction : Jean-Philippe Antignac, German Cano-Sancho, Stéphane Ploteau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Sante - Santé Publique
• Date : Soutenance le 02/07/2021
• Etablissement(s) : Nantes, Ecole nationale vétérinaire
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Émile Daraï
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Antignac, German Cano-Sancho, Stéphane Ploteau, Émile Daraï, Ronan Garlantézec, Maribel Casas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Zalko, Marina Kvaskoff

Mots clés

Mots clés libres

Endometriose

Perturbateurs endocriniens

Metabolomique

Exposition

Epidemiologie

Endometriosis

Endocrine disrupting chemicals

Metabolomics

Exposomics

Epidemiology

Résumé

Les humains sont exposés quotidiennement à des mélanges complexes de polluants chimiques, dont certains sont susceptibles de perturber nos fonctions endocriniennes et de contribuer à des maladies reproductives comme l'endométriose. L'endométriose est une maladie peu connue qui touche environ 5 à 15 % des personnes ayant leurs règles. Elle se caractérise par la présence de tissus endométriaux en dehors de l'utérus, et peut présenter des symptômes graves et coûteux. Malgré les preuves épidémiologiques de plus en plus nombreuses qui confirment l'association entre certains produits chimiques perturbateurs endocriniens (PE) et l'endométriose, les mécanismes pathogéniques exacts par lesquels les expositions chimiques contribuent à l'apparition ou à l'aggravation de la maladie restent largement inconnus. Des preuves mécanistes permettant d'identifier les voies potentiellement perturbées soutiennent la plausibilité biologique de l'impact des facteurs environnementaux sur l'endométriose. En outre, des analyses à haute résolution des biomarqueurs d'exposition et d'effet sont nécessaires pour explorer le profil métabolomique perturbé des patientes atteintes d'endométriose. L'intégration des données d'exposition avec les biomarqueurs métaboliques peut être la clé pour élucider les voies moléculaires sous-jacentes par lesquelles les expositions chimiques peuvent contribuer à l'endométriose. Les outils statistiques actuellement utilisés en épidémiologie environnementale ne permettent pas de représenter de manière réaliste les effets de mélanges complexes d'expositions sur les effets sur la santé, ni de gérer des données de biomarqueurs colinéaires de haute dimension. Un cadre statistique robuste est nécessaire pour intégrer des données multipolluants et métaboliques de haute dimension dans une analyse multibloc. Dans ce contexte, cette thèse vise à caractériser le lien entre l'exposition aux polluants environnementaux et l'endométriose en découvrant les mécanismes d'action sous-jacents qui médient la relation par une synthèse des preuves mécanistiques et une analyse métabolomique à haute résolution, en développant un cadre statistique robuste pour répondre aux limites des modèles traditionnellement utilisés, et enfin en intégrant les biomarqueurs d'exposition et d'effet dans une analyse statistique multibloc appliquée d'une étude cas-témoins.

Humans are exposed daily to complex mixtures of chemical pollutants, some of which have the potential to disrupt our bodies’ natural endocrine functions, and contribute to reproductive diseases like endometriosis. Endometriosis is a little understood disease which impacts an estimated 5-15% of individuals who menstruate. It is characterised by the presence of endometrial tissues outside of the uterus, and may have severe and costly symptoms. Despite growing epidemiological evidence thatsupports the association between some endocrine disrupting chemicals (EDCs) and endometriosis, the exact pathogenic mechanisms by which chemical exposures contribute to the onset or aggravation of the disease remain largely unknown. Mechanistic evidence to identify potential perturbed pathways to support the biological plausibility of the impact of environmental factors on endometriosis. Furthermore, high resolution analyses of biomarkers of exposure and effect are needed to explore the disrupted metabolomics profile of endometrosis patients. Integration of exposure data with metabolic biomarkersmay be the key to elucidating the underlying molecular pathways by which chemical exposures may contribute to endometriosis. The statistical tools currently used in environmental epidemiology fall short of being able to realistically represent the effects of complex exposure mixtures on health effects, and to manage high dimensional, collinear biomarkers data. A robust statistical framework is needed to integrate high dimensional multipollutant and metabolic data in a multiblock analysis. In this context, this thesis aims to characterise the link between exposure to environmental pollutants and endometriosis by uncovering the underlying mechanismsof action that mediate the relationship through a synthesis of mechanistic evidence and a high resolution metabolomics analysis, developing a robust statistical framework to address the limitations of traditionally used models, and finally integrating biomarkers of exposure and effect in an applied multiblock statistical analysis of acase-control study.