In silico screening ang Hit to lead development of small moleacules neurotrophin receptor ligands

par Mirjana Antonijevic

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Christophe Rochais.

Soutenue le 12-10-2021

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .

  • Titre traduit

    Criblage in silico et Hit to Lead développement de petites molécules ligands des récepteurs aux neurotrophines


  • Résumé

    La survie neuronale dépend des neurotrophines et de leurs récepteurs. Il existe deux types de récepteurs aux neurotrophines : une protéine transmembranaire non enzymatique de la famille des récepteurs de nécrose tumorale (TNFR) – p75NTR ; et les récepteurs à activité tyrosine kinase (Trks) A, B et C. Les récepteurs Trk sont activés spécifiquement avec une affinité élevée par : le facteur de croissance neuronal (NGF) (TrkA), le facteur neurotrophique issu du cerveau et de la neurotrophine-4/5 (BDNF et NT-4/5) (TrkB) et la neurotrophine-3 (NT-3) (TrkC). Le p75NTR, lui, est activé par toutes les neurotrophines mentionnées. L'activation du récepteur TrkB favorise la survie, la différenciation et les fonctions synaptiques neuronales. De nombreuses études ont été publiées détaillant l'implication du récepteur TrkB dans plusieurs pathologies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, Sclérose en Plaques, Sclérose Latérale Amyotrophique). Un certain nombre de propriétés limitent l'application des protéines BDNF et NT-4/5 (demi-vie plasmatique courte, faible perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, etc.). Dans ce projet, nous nous sommes concentrés sur le développement de petites molécules ligands du récepteur TrkB en suivant à la fois les stratégies LBDD et SBDD. Nous avons également souhaité développer des ligands multi-cibles des récepteurs TrkB/5-HT4 et TrkB/p75NTR. Cette double activité pourrait potentialiser l'effet neuroprotecteur de ces composés. Le but ultime de ce projet était de concevoir et de synthétiser de petites molécules capables de prévenir la mort neuronale et d'augmenter la neurogenèse.


  • Résumé

    Neuronal survival depends on neurotrophins and their receptors. There are two types of neurotrophin receptors: a non-enzymatic, transmembrane protein of the tumour necrosis receptor (TNFR) family – p75NTR; and the tyrosine kinase receptors (Trks) A, B, and C. Trk receptors are activated, specifically, and with high affinity, by nerve growth factor (NGF) (TrkA), brain-derived growth factor and neurotrophin-4/5 (BDNF and NT-4/5) (TrkB), and neurotrophin-3 (NT-3) (TrkC), while p75NTR is activated by all mentioned neurotrophins. Activation of the TrkB receptor promotes neuronal survival, differentiation, and synaptic function. Numerous studies have been published about the implication of the TrkB receptor in the pathogenesis of several neurodegenerative conditions (Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Multiple Sclerosis, Amyotrophic Lateral Sclerosis). A number of properties limit the application of the BDNF and NT-4/5 proteins (short half-life in the plasma, poor blood-brain barrier penetration, etc.). In this project, we have focused our attention on the development of small molecules TrkB receptor ligands by following both ligand-based drug design (LBDD) and structure-based drug design (SBDDstrategiesgy. We also wanted to develop multi-target TrkB/5-HT4 and TrkB/p75NTR receptors ligands. This double activity could potentiate the neuroprotective effect of such compounds. The ultimate goal of this project was to design and synthesis small molecules, able to prevent neuronal death and to increase neuroregeneration.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 05-10-2031

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