Conception et synthèse d'une sonde à base de cryptophane pour l'exploration de la neuro-inflammation par IRM du Xénon hyperpolarisé

par Clement Vigier

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Frédéric Fabis et de Thomas Cailly.

Soutenue le 01-12-2021

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .

Le président du jury était Isabelle Gosse.

Le jury était composé de Frédéric Fabis, Thomas Cailly, Olivia Reinaud, Alexandre Martinez, Emmanuelle Dubost.

Les rapporteurs étaient Olivia Reinaud, Alexandre Martinez.


  • Résumé

    La neuro-inflammation est un phénomène physiopathologique du système nerveux central (SNC), impliquée dans plusieurs pathologies, qui se traduit par l’apparition précoce de nombreux marqueurs biologiques comme les molécules d’adhésion VCAM-1 et P-selectine. Leur détection et quantification sont des enjeux importants à la fois dans le but d’obtenir un diagnostic précoce et une réponse thérapeutique adaptée. En imagerie médicale, seules la tomographie par émission mono photonique (TEMP) et la tomographie par émission de positrons (TEP) sont utilisées chez l’Homme pour le diagnostic clinique de la neuro-inflammation. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) moléculaire émerge comme une alternative valable et parmi les agents de contraste disponibles, l’utilisation de xénon hyperpolarisé apparaît depuis quelques années comme une option prometteuse. Inerte, non toxique et soluble dans les fluides biologiques, il est détectable à très faible concentration et avec un très bon rapport signal/bruit. Toutefois le xénon reste non spécifique d’une cible biologique, et pour être un agent de contraste utilisable, il doit être vectorisé par un hôte moléculaire capable de l’encapsuler. Parmi ces hôtes, les cryptophanes montrent de très bonnes propriétés d’encapsulation du xénon.Dans une première partie, deux structures de cryptophane comportant des fonctions NHS et maléimide ont donc été synthétisées et greffés sur des anticorps spécifiques de VCAM-1 pour obtenir deux biosondes de la neuro-inflammation. Dans une deuxième partie, une nouvelle méthode de synthèse de cyclotrivératrylènes (CTV) de symétrie C1, intermédiaire clé dans la synthèse de cryptophane, a pu être mise au point. Enfin, elle a été utilisée pour développer une famille originale de cryptophanes comportant un ou plusieurs azotes. Leurs propriétés ont été étudiées par cristallographie et RMN du xénon.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of cryptophane-based probe for neuro-inflammation exploration by hyperpolarized xenon MRI


  • Résumé

    Neuroinflammation is a physiopathological phenomenon of the central nervous system (CNS), involved in several pathologies, which is expressed through the early appearance of many biological markers, such as the adhesion molecules VCAM-1 and P-selectin. Detection and quantification are both important issues in order to obtain an early diagnostic and an appropriate therapeutic response. In medical imaging, only single photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET) are used in Human for the clinical diagnosis of neuroinflammation. Molecular magnetic resonance imaging (MRI) has emerged as a valid alternative, and among the available contrast agents, the use of hyperpolarized xenon has appeared as a promising option since several years. Inert, non-toxic and soluble in organic fluids, it’s detectable at very low concentration, with a very good signal/noise ratio. However, xenon is non-specific for a biological target, and to be a valuable contrast agent, has to be vectorized using a molecular host. Among these hosts, cryptophanes show very good xenon encapsulation properties.In a first part, two cryptophane structures bearing NHS and maleimide functions were synthesized and grafted onto specific VCAM-1 antibodies to afford two neuroinflammation biosensors. In a second part, a new synthetic method for C1-symmetry CTV‘s obtention, key intermediate in cryptophane synthesis, has been developed. Finally, this method was applied to synthesize an original family of cryptophane bearing one or more nitrogen atoms. Their properties have been studied by crystallography and xenon NMR.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 01-01-2023

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