Nouvelles formulations nanoparticulaires pour le repositionnement du tégasérod en vue du traitement de la maladie d'Alzheimer

par Line Seguy

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Aurélie Malzert-Fréon.

Soutenue le 26-11-2021

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .


  • Résumé

    Aujourd’hui, il est estimé que 55 millions d’individus souffrent de démence à travers le monde. En particulier, la maladie d’Alzheimer (MA), maladie neurodégénérative multifactorielle, affecte un million de personnes en France et est considérée comme un enjeu majeur de santé publique. La faible efficacité des traitements actuels et les nombreux échecs des molécules en essais cliniques rendent urgent le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi celles-ci, les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 ont été identifiés comme des cibles potentielles pour le traitement de la MA. Le repositionnement du tégasérod est apparu prometteur du fait des propriétés de neuroprotection et de neurogenèse que nous avons démontrées. Cependant, il présente un profil physicochimique en partie défavorable et des effets indésirables périphériques qu’il convient de limiter. Pour envisager son développement et de futurs tests précliniques, deux nanovecteurs innovants, nanoémulsions et liposomes, ont été développés pour l’administration intraveineuse et caractérisés d’un point de vue pharmacotechnique et biopharmaceutique. Tous deux permettent l’encapsulation du PA avec une excellente efficacité d’encapsulation. Afin de favoriser sa biodistribution au niveau du système nerveux central, l’adsorption d’un peptide d’adressage sur les nanoémulsions a été réalisée avec succès et objectivée par différentes méthodes analytiques. Dans l’objectif de développer une formulation adaptée à un traitement chronique chez l’Homme, les formulations ont été adaptées pour une administration par voie intranasale. Pour ce faire, les deux types de nanovecteurs ont été inclus dans un gel thermoréversible. Ces formulations paraissent particulièrement adaptées pour permettre l’évaluation préclinique et le repositionnement du tégasérod dans le traitement de la MA.

  • Titre traduit

    Innovative nanoformulations to allow the repurposing of tegaserod for the treatment of Alzheimer’s disease


  • Résumé

    Today, it is estimated that 55 million people worldwide suffer from dementia. In particular, Alzheimer’s disease (AD), a multifactorial neurodegenerative disease, that affects one million people in France and is considered as a major public health issue. The low effectiveness of current treatments and the numerous failures of molecules in clinical trials make the development of new therapeutic strategies urgent. 5-HT4 serotonin receptors were identified as potential targets for the treatment of AD. The repositioning of tegaserod has been shown to be promising thanks to its neuroprotective and neurogenesis properties that we have demonstrated. However, the tegaserod possess some unfavourable physicochemical properties and peripheral adverse effects that must be overcome. To consider tegaserod development and future preclinical assays, two innovative drug delivery systems, nanoemulsions and liposomes, have been developed for intravenous administration and characterized by numerous pharmaceutical studies. Excellent encapsulation efficiency has been established. In order to promote its biodistribution to the central nervous system, the adsorption of a blood-brain barrier shuttle peptide was successfully realized on the nanoemulsions as objectified by different analytical methods. In order to develop a formulation suitable for chronic treatment in humans, the formulations have been adapted for intranasal administration. Both drug delivery systems were included in a thermoreversible gel. These formulations appear to be particularly suitable for preclinical evaluation and for successful repurposing of tegaserod in the treatment of AD.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 26-11-2023

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