Intégration de données multi-omiques pour la recherche de composés antimicrobiens chez des bactéries marines des genres Carnobacterium et Serratia

Multi-omics data integration for antimicrobial compounds discovery in the marine bacteria Carnobacterium and Serratia

• Auteur / Autrice : Simon Begrem
• Direction : Olivier Grovel, Christine Delbarre, Delphine Passerini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des organismes
• Date : Soutenance le 17/06/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la mer et du littoral (Plouzané)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mer, Molécules, Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Marie-France Pilet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yannick Fleury, Claire Hellio, Soizic Prado
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Stien, Pascal Le Bourgeois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bactéries marines

Métabolomique

Agents anti-infectieux

Mots clés libres

Genome mining

Déréplication

Résumé

La lutte contre les microorganismes résistants ou multi-résistants aux antimicrobiens représente un enjeu majeur à la fois en santé humaine et en sécurité alimentaire. Elle fait partie des axes prioritaires que l’OMS a énoncés en 2015. Une des stratégies pour lutter contre cette problématique est la découverte de nouveaux agents thérapeutiques présentant de nouveaux mécanismes d’action et/ou actifs sur de nouvelles cibles, ainsi que de nouveaux agents pour la biopréservation alimentaire. Afin de détecter des produits naturels bioactifs originaux, l’objectif de cette thèse était de mettre en place une stratégie innovante appliquée à une niche écologique originale, le microbiome bactérien de produits de la mer. Cette stratégie a combiné l’étude in vitro de leurs activités antimicrobiennes avec leurs analyses génomiques (genome mining) et métabolomiques associées à un processus de déréplication. Cette approche transdisciplinaire a permis la sélection de plusieurs souches de Carnobacterium sp. et Serratia sp. issues de poissons et crustacés pour leurs activités antimicrobiennes prometteuses : les deux genres bactériens ont été étudiés au cours de ce travail. Parmi plus de 300 souches de Carnobacterium, la souche C. maltaromaticum EBP3019 a été sélectionnée pour son activité particulièrement élevée contre Listeria monocytogenes. L’analyse de son génome a montré qu’elle possède plusieurs clusters de gènes de biosynthèse codant pour des bactériocines, composés connus pour leurs propriétés antibactériennes. L’une d’entre elle, UB5, fait l’objet d’investigations complémentaires pour sa valorisation en biopréservation des produits de la mer du fait de l’originalité de sa séquence et de sa taille particulièrement importante. La souche Serratia proteamaculans CD3406 a quant à elle montré des activités contre le pathogène humain émergent Staphylococcus epidermidis et plusieurs clusters de gènes de biosynthèse inconnus ont été détectés dans son génome. L’analyse du métabolome de cette souche couplée au fractionnement d’extraits de cultures a mené à l’isolement d’une série de dipeptides cycliques dont les cyclo(Val-Phe), cyclo(Leu-Pro) et cyclo(Val-Pro), potentiellement responsables de l’activité détectée.

The fight against antimicrobial resistant or multi-resistant microorganisms is a major challenge for both human health and food safety. It is one of the priorities set by the WHO in 2015. One of the strategies to combat this problem is the discovery of new therapeutic agents with new mechanisms of action and/or active on new targets, as well as new agents for food biopreservation. In order to detect novel bioactive natural products, the objective of this thesis was to implement an innovative strategy applied to an original ecological niche, the bacterial microbiome of seafood. This strategy combined the in vitro study of their antimicrobial activities with their genomic (genome mining) and metabolomic analyses associated with a de-replication process. This transdisciplinary approach allowed the selection of several strains of Carnobacterium sp. and Serratia sp. from fish and shellfish for their promising antimicrobial activities: both bacterial genera were studied in the course of this work. Among more than 300 Carnobacterium strains, C. maltaromaticum EBP3019 was selected for its particularly high activity against Listeria monocytogenes. Analysis of its genome showed that it possesses several clusters of biosynthetic genes encoding bacteriocins, compounds known for their antibacterial properties. One of them, UB5, is the subject of further investigations for its use in the biopreservation of seafood products due to the originality of its sequence and its particularly large size. The Serratia proteamaculans CD3406 strain has shown activities against the emerging human pathogen Staphylococcus epidermidis and several clusters of unknown biosynthetic genes have been detected in its genome. Metabolome analysis of this strain coupled with fractionation of culture extracts led to the isolation of a series of cyclic dipeptides including cyclo(Val-Phe), cyclo(Leu-Pro) and cyclo(Val-Pro), potentially responsible for the detected activity.