Etude du potentiel de l'immunothérapie par injection d'anticorps anti-CD45RC pour traiter le syndrome auto-immun APECED

Investigation of the potential of anti-CD45RC antibody immunotherapy to treat the APECED autoimmune syndrome

• Auteur / Autrice : Marine Besnard
• Direction : Carole Guillonneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 01/12/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Valérie Zimmermann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Polak
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Abdelhadi Saoudi, Magali Irla

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes CD45

Anticorps

Immunothérapie

Polyendocrinopathies auto-immunes

Mots clés libres

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Résumé

AIRE (Autoimmune regulator) est un régulateur de la transcription essentiel qui permet la sélection négative des thymocytes en favorisant l’expression thymique d’antigènes spécifiques de tissus (TSAs). Chez l’Homme, la déficience pour AIRE induit le syndrome de l’Autoimmune PolyEndocrinopathy - Candidiasis - Ectodermal - Dystrophy (APECED), une maladie auto-immune létale caractérisée par la présence de lésions en périphérie, un défaut suppressif des lymphocytes T régulateurs (Tregs), et la production d’auto-anticorps. Notre équipe a généré le premier modèle de rat Aire-/- qui présente les caractéristiques principales de ce syndrome. Précédemment, nous avons démontré que l’injection d’anticorps anti-CD45RC permet d’induire la tolérance dans le cadre de la transplantation, la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et la myopathie de Duchesne. Lors de cette thèse, nous avons évalué le potentiel de l’immunothérapie par injection d’anticorps anti-CD45RC pour traiter le syndrome de l’APECED. Nous avons démontré que ce traitement permet d’améliorer les symptômes auto-immuns des rats Aire-/-, en condition préventive et curative. Puis, que cet effet thérapeutique est médié par la déplétion spécifique des lymphocytes T effecteurs (Teffs), la diminution de la production d’autoanticorps et la modification transcriptionnelle des Tregs. Pour finir, nous avons démontré que les patients APECED possèdent une plus grande proportion de LTs CD45RChi et que ces cellules infiltrent les lésions auto-immunes. L’utilisation d’un anticorps humain anti- CD45RC permet de dépléter ces cellules, soulignant ainsi le potentiel thérapeutique de ce traitement.

AIRE (Autoimmune regulator) is an essential transcriptional regulator that allows negative selection of thymocytes by promoting thymic expression of tissue-specific antigens (TSAs). In Human, AIRE deficiency induces the Autoimmune PolyEndocrinopathy - Candidiasis - Ectodermal - Dystrophy (APECED) syndrome, a lethal autoimmune disease characterized by the presence of peripheral lesions, a suppressive defect of regulatory T cells (Tregs), and the production of autoantibodies. Our team has generated the first Aire-/- rat model that harbors several key features of this syndrome. Previously, we have demonstrated that injection of anti-CD45RC antibodies can induce tolerance in transplantation, graft-versus-host disease (GVHD) and Duchesne's myopathy. In this thesis, we evaluated the potential of anti-CD45RC antibody immunotherapy to treat the APECED syndrome. We demonstrated that this treatment improves the autoimmune symptoms of Aire-/- rats, in both preventive and curative conditions. Then, that this therapeutic effect is mediated by the specific depletion of effector T cells (Teffs), the decrease of autoantibody production and the transcriptional modification of Tregs. Finally, we demonstrated that APECED patients have a higher proportion of CD45RChi T cells and that these cells infiltrate auto-immune lesions. The use of a human anti-CD45RC antibody depletes these cells, highlighting the therapeutic potential of this treatment