Impact de la radiothérapie interne vectorisée alpha sur le microenvironnement tumoral

Impact of targeted alpha therapy on tumor microenvironment

• Auteur / Autrice : Justine Perrin
• Direction : Yannick Guilloux, Joëlle Gaschet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunothérapie, oncologie nucléaire
• Date : Soutenance le 07/07/2021
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Françoise Kraeber-Bodéré
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Vanpouille-Box, Emmanuel Donnadieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Tartour, Alexandre Detappe

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transfert adoptif

Radiothérapie interne

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

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Résumé

Les thérapies anti-cancéreuses actuelles se heurtent à de nombreux obstacles avant de lyser les cellules tumorales : l’hypoxie limite l’efficacité de l’irradiation externe, et la vascularisation déficiente limite l’accès au traitement. De plus, le microenvironnement tumoral (TME) contient des cellules et cytokines immunorégulatrices, empêchant la réponse immunitaire. Les combinaisons thérapeutiques pourraient permettre de modifier ces TME « froid » en « chaud » : plus vascularisés et infiltrés par des cellules immunitaires. Ce travail de thèse s’est concentré sur la combinaison de la radiothérapie interne vectorisée alpha (RIV-a) et du transfert adoptif de LT (ACT), et a permis une diminution de la croissance tumorale dans un modèle de myélome multiple. A partir de ces résultats, le but de ce projet est de comprendre l’impact de la RIV-a sur le TME « froid » et l’efficacité de l’ACT. Bien que les LT infiltrent la tumeur après l’ACT, seule la combinaison avec la RIV-a permet une déplétion des LT CD4 régulateurs et une production d’IL-2, IFNg et CCL-5 au site tumoral. De plus, la motilité des LT est augmentée dans les tumeur traitées avec la RIV-a. La combinaison RIV-a et ACT semble donc transformer le TME « froid » en « chaud ». Afin de permettre un suivi longitudinal de la réponse tumorale à l’ACT, différentes méthodes de suivi cellulaires ont été développées et comparées. La prolifération rapide des LT n’a pas permis de les marquer avec les méthodes directes, visant à marquer les cellules avant injection. Par conséquent, des cibles potentielles permettant une imagerie avec un anticorps radiomarqué ont été identifiées.

Actual cancer therapies are facing numerous challenges towards tumor cell destruction : hypoxia is a limit to optimal efficacy of external irradiation, and poor tumor vascularisation restrains access to tumor cells for treatment like Immunotherapies. Furthermore, tumor microenvironment (TME) involves immunoregulatory cells and cytokines, which prevent anti-tumoral immune response. Therapeutic combination could be the key to turn these « cold » TME into « hot » ones : more vascularised and infiltrated with immune cells. To this end, this PHd project focus on combining Targeted Alpha-Therapy (TAT) and adoptive transfer of T-cells (ACT).This therapeutic combination resulted in a significant tumor growth delay in a multiple myeloma murine model. Based on these results, the aim of this project was to understand the impact of TAT on the “cold” TME and on ACT efficacy. Although T cells infiltrated the tumor after ACT, only combination with TAT resulted in regulatory CD4 T cell drop and production of IL-2, CCL-5 and IFNg within the tumor. Futhermore, T cells motility was increased on TAT treated tumor. Combining TAT and ACT appears to turn this “cold” tumor model into a “hot” one. To allow a follow-up of the TME and its response to immunotherapy without having to sacrifice the mice, various cell tracking method have been developed and compared. Direct labeling methods, consisting in labeling cells before injection, were not found suitable for fastproliferating cells like CD8 T cells. Therefore, potential target for imaging with radiolabeled antibody were investigated.