Etude de l'impression 3D par frittage laser sélectif pour la conception et le développement de formes pharmaceutiques orales sèches

Study of 3D printing by selective laser sintering for the design and development of pharmaceutical solid oral forms

• Auteur / Autrice : Yanis Abdelhamid Gueche
• Direction : Bernard Bataille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés
• Date : Soutenance le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : GAIA (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Girod-Fullana
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Bataille, Sophie Girod-Fullana, Éric Beyssac, Ian Soulairol, Jean-Marie Devoisselle, Martial Sauceau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Girod-Fullana, Éric Beyssac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Impression 3D

Formes pharmaceutiques

Imagerie tridimensionnelle en médecine

Mots clés libres

Impression 3D

Frittage laser sélectif

Copovidone

Imprimabilité

Formes orales sèches

Plastifiants

3D printing

Selective laser sintering

Copovidone

Printability

Solid oral forms

Plasticizers

Résumé

Le frittage laser sélectif (SLS) est une technique d’impression 3D basée sur la consolidation de particules de poudre grâce à l’énergie du laser. Ce procédé a montré un grand intérêt en médecine personnalisée.A ce titre, ce projet de thèse a pour objectif d’explorer les possibilités et les limites de la technologie SLS dans le cadre de la conception et du développement de formes pharmaceutiques orales sèches en utilisant la copovidone comme matière première.Ce travail s’est articulé autour de quatre axes :- Démontrer la possibilité de produire des imprimés pharmaceutiques à l’aide d’une imprimante SLS à laser CO2.- Déterminer les propriétés physicochimiques des matériaux pharmaceutiques déterminantes pour leur imprimabilité et les caractéristiques des formes orales sèches.- Définir les paramètres critiques de la SLS pouvant influencer l’imprimabilité des poudres et les propriétés des formes orales sèches imprimées.- Rechercher des excipients permettant d’optimiser le procédé SLS.Les différents résultats obtenus au cours de cette étude montrent l’aptitude d’une imprimante SLS à laser CO2 pour fabriquer des formes orales sèches sans recours à un amplificateur d’absorbance tout en garantissant la stabilité thermique des principes actifs. Les propriétés des poudres qui influent sur l’imprimabilité sont notamment l’écoulement et l’absorbance, mais d’autres, comme la compacité, peuvent également affecter les propriétés des imprimés (leur porosité). Pour une poudre donnée, il est possible d’optimiser les paramètres d’impression (puissance du laser, vitesse de balayage et épaisseur de couche) afin de maximiser le rendement d’impression et personnaliser les propriétés des imprimés (dose et vitesse de dissolution) en appliquant un plan d’expériences dans une dynamique de Quality by Design. La température de chauffage est un paramètre déterminant pour l’imprimabilité et doit être optimale afin de prévenir le phénomène de curling (courbure). Cette température optimale dépend des propriétés thermiques du polymère et peut être réduite suite à l’introduction de principes actifs ou d’excipients aux propriétés plastifiantes. Dans cette étude, cela a été démontré avec les acides dicarboxyliques, en particulier l’acide succinique. La maîtrise de ces aspects techniques est nécessaire afin d’optimiser le processus de frittage laser sélectif et accélérer son déploiement dans le paysage pharmaceutique.

Selective laser sintering (SLS) is a 3D printing technique based on the consolidation of powder particles using laser energy. This process has shown great interest in personalized medicine.As such, this thesis project aims to explore the possibilities and limitations of the SLS technology in the design and development of pharmaceutical solid oral forms using copovidone as raw material.This work focused on four areas:- Demonstrate the feasibility of producing pharmaceutical forms using a CO2 laser SLS printer.- Determine the physicochemical properties of pharmaceutical materials crucial for their printability and the characteristics of solid oral forms.- Define the critical SLS parameters that can influence the printability of powders and the properties of printed solid oral forms.- Screen excipients allowing the optimization of the SLS process.The results obtained during this study show the ability of a CO2 laser SLS printer to manufacture solid oral forms without the use of an absorbance enhancer while guaranteeing the thermal stability of the active ingredients. Powder properties that affect printability include flowability and absorbance, but others, such as compactness, can also affect the properties of the printed forms (their porosity). For a given powder, it is possible to optimize the printing parameters (laser power, scan speed and layer thickness) to maximize the printing yield and personalize the properties of the printed forms (dose and dissolution rate) by applying a design of experiments in a Quality by Design dynamic. The heating temperature is an important parameter for printability and must be optimal in order to prevent curling. This optimal temperature depends on the thermal properties of the polymer and can be reduced following the introduction of active ingredients or excipients with plasticizing properties. In this study, this was demonstrated with dicarboxylic acids, and in particular with succinic acid. The understanding of these technical aspects is necessary to optimize the selective laser sintering process and accelerate its deployment in the pharmaceutical landscape.