Contribution des bases de données de soin courant à l’amélioration du diagnostic et du pronostic de la maladie d’Alzheimer et des dégénérescences lobaires frontotemporales

Contribution of real world databases to improving the diagnosis and prognosis of Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration

• Auteur / Autrice : Mélanie Leroy
• Direction : Vincent Deramecourt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 25/11/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille) - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Paquet, Thibaud Lebouvier, Grégoire Ficheur, Jean-François Démonet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Audrey Gabelle, Claire Paquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes de gestion de bases de données

Neuropathologie

Marqueurs biologiques

Démence frontotemporale

diagnostic

Maladie d'Alzheimer

Maladies neurologiques

Marqueurs biologiques

Démence présénile

Pronostic (médecine)

Diagnostic

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Neurologie

Neuropathologie

Biomarqueurs

Données de soin courant

Neurology

Neuropathology

Biomarkers

Real word Data

Résumé

Les biomarqueurs, tant le liquide cérébrospinal (LCS), l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) que la tomographie par émission de positons (TEP), ont acquis une place prépondérante dans la démarche diagnostique d’un trouble cognitif. Ils font partie intégrante des critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer (MA) et de son principal diagnostic différentiel, les démences frontotemporales (DFT). En 2021 cependant, l’analyse histologique, où les modifications pathologiques sont observées directement sur les tissus, reste souvent la seule méthode permettant un diagnostic de certitude.Le centre mémoire de ressource et de recherche (CMRR) de Lille a constitué dès 1992 le réseau des consultations mémoire du Nord Pas-de-Calais, Méotis, et mis en place une base de données qui compte à ce jour plus de 120 000 patients. Fort de cette file active conséquente, notre travail a consisté à étudier les caractéristiques cliniques et biochimiques des patients MA ou DFT à différentes échelles (cas rares mais parfaitement caractérisés, cohortes monocentriques de patients ayant subi une ponction lombaire, cohortes régionales ou internationales).Notre première étude s’est intéressée aux corrélations entre le profil biochimique du LCS et les observations post mortem. Nous avons pu montrer que les biomarqueurs amyloïde et tau sont moins sensibles aux pathologies correspondantes quand celles-ci ne sont pas encore complètement développées au sein du cortex, conduisant à une détection incomplète des patients présentant des changements neuropathologiques liés à une MA.Nous nous sommes par la suite intéressés aux patients MA avec des biomarqueurs Tau, pTau et Aβ42/40 dans le LCS pathologiques, associé à un Aβ42 est normal. Nous avons montré que le profil cognitif, morphologique et fonctionnel des patients avec une MA et un Aβ42 normal ne diffère pas de ceux avec un Aβ42 pathologique.Dans le cadre d’une DFT, les biomarqueurs du LCS sont utilisés pour écarter un diagnostic possible de MA. Néanmoins, si tel est cas, tout un spectre de pathologie reste envisageable tant les DFT sont hétérogènes. Il existe à l’heure actuelle peu de corrélations phénotype-pathologie établies, ce qui, à l’aube du développement d’un traitement ciblé, peut représenter une perte de chance pour ces patients. Nous avons souhaité constituer une cohorte multicentrique de patients avec une DFT confirmée post mortem, afin d’améliorer les corrélations clinicopathologiques. Ce travail préliminaire démontre la complexité du spectre des DFT, avec de nombreux recoupements phénotypiques et histologiques.En complément de cette étude, nous avons souhaité considérer l’ensemble de la file active DFT du réseau Méotis. Bien que cette maladie soit rare, la mise en commun de données nous a permis d’atteindre des effectifs importants et de démontrer que les DFT se différencient des MA, tant au niveau des caractéristiques initiales, de la vitesse de progression que sur les traitements. Malgré l’utilisation des derniers critères cliniques, ces pathologies restent sous-diagnostiquées et ne doivent plus être considérées comme circonscrites aux sujets jeunes.Bien que chaque centre mémoire soit dans la capacité de contribuer individuellement à améliorer la compréhension des maladies neurodégénératives, il semble à l’heure actuelle évident que la mise en commun des données de santé est indispensable. Nous avons travaillé dans le cadre du projet européen Human Brain Project à la mise en place d’un outil d’analyse de données fédérées. La Medical Informatics Plateform permet d’effectuer des analyses complexes à partir de bases de données éloignées géographiquement, évitant ainsi les transferts, et les risques de fuites, de données de santé entre les centres de recherche.Les données issues du soin courant sont abondantes et porteuses de nombreuses informations. A nous de les valoriser pour avancer dans la compréhension des maladies neurocognitives, défi des années à venir.

Biomarkers, whether cerebrospinal fluid (CSF), magnetic resonance imaging (MRI), or positional emission tomography (PET), have acquired a prominent place in the diagnostic process of a cognitive disorder. They are an integral part of the diagnostic criteria for Alzheimer's disease (AD) and its main differential diagnosis, frontotemporal dementia (FTD). In 2021, however, histological analysis, where pathological changes are observed directly on tissues, often remains the only method allowing a diagnosis of certainty.In 1992, the Lille Memory Resource and Research Center (CMRR) set up a network of memory consultations in the Nord Pas-de-Calais region. In addition to standardizing care, it has set up a database that now includes over 120,000 patients. Based on this large active file, our work consisted in studying the clinical and biochemical characteristics of AD and FTD patients on different scales (rare but perfectly characterized cases of clinicopathological correlations, monocentric cohorts of patients having undergone lumbar puncture, regional or international cohorts).Our first study focused on the correlations between the biochemical profile of cerebrospinal fluid (CSF) and post-mortem findings. We were able to show that amyloid and tau biomarkers are less sensitive to the corresponding pathologies when these are not yet fully developed in the cortex, leading to incomplete detection of patients with AD-related neuropathological changes.We subsequently focused on AD patients with pathological tau and pTau biomarkers in the CSF, pathological Aβ42/Aβ40 ratio, but normal Aβ42 levels. We showed that the cognitive, morphological, and functional profile of patients with AD and normal Aβ42 does not differ from those with pathological Aβ42.In the setting of FTD, CSF biomarkers are used to rule out a possible diagnosis of AD. Nevertheless, if this is the case, a whole spectrum of pathology remains possible as FTD is so heterogeneous. There are currently few established phenotype-pathology correlations, which, at the dawn of the development of a targeted treatment, may represent a loss of chance for these patients. We wished to constitute a multicentric cohort of patients with confirmed post-mortem FTD, in order to improve clinicopathological correlations. This preliminary work demonstrates the complexity of the FTD spectrum, with many phenotypic and histological overlaps.In addition to this study of gold standard FTD patients, we wished to consider the entire FTD active file of the Nord Pas-de-Calais memory consultation network. Although this disease is rare, the pooling of data within the network allowed us to reach a large number of patients. This work allowed us to demonstrate that FTD differs from AD, both in terms of initial characteristics, speed of progression and treatment. Despite the use of the latest clinical criteria, these pathologies remain under-diagnosed and should no longer be considered as limited to young subjects.Although each memory center, individually, is in a position to contribute to the advancement of science and to help better understand neurodegenerative diseases, it seems obvious at this time that the pooling of health data is indispensable. Within the framework of the European Human Brain Project, we have worked on the implementation of a federated data analysis tool. The Medical Informatics Platform allows complex analyses to be carried out from geographically distant databases, thus avoiding transfers and the risk of health data leaks between research centers.Data from routine care is abundant and contains a lot of information. It is up to us to make the most of it to advance our understanding of neurocognitive diseases, a challenge for the years to come.