How to understand organ specificity and immune involvement in metastasis? From a conceptual analysis of the “seed and soil” to an experimental characterisation of myeloid suppressive cells in a mouse model of breast cancer

par Elena Rondeau

Thèse de doctorat en Microbiologie - immunologie

Sous la direction de Thomas Pradeu.

Le président du jury était Bernard Bonnotte.

Le jury était composé de Thomas Pradeu, Bernard Bonnotte, Marcel Weber, Mary Poupot, Darya Alizadeh.

Les rapporteurs étaient Marcel Weber, Mary Poupot.

  • Titre traduit

    Comment comprendre la spécificité tissulaire et l'implication du système immunitaire dans les métastases? D'une analyse conceptuelle du "seed and soil" à une caractérisation expérimentale des cellules myéloïdes suppressives dans un modèle murin de cancer du sein


  • Résumé

    Notre compréhension actuelle du cancer bénéficie d’une reconnaissance croissante du rôle de l’environnement tissulaire sur la progression tumorale, tant localement au site initial qu’à l’échelle de l’organisme affecté par la dissémination. En effet le développement de tumeurs secondaires, ou métastases, qui sont responsables de la plupart des décès liés au cancer, fait intervenir de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires de l’hôte. Nous nous intéressons plus particulièrement au phénomène de spécificité tissulaire des métastases (ou "organotropisme"), décrivant la sélectivité du site secondaire en fonction du type de tumeur primaire.Dans ce cadre, nous avons mené un projet de recherche interdisciplinaire en onco-immunologie conceptuelle et expérimentale, qui articule deux aspects :i) D’une part, une réflexion conceptuelle sur le façonnement historique de notre compréhension biologique des métastases, ainsi que sur l’implication complexe du système immunitaire ;ii) D’autre part, une approche expérimentale permettant de travailler sur la caractérisation de certains de ces acteurs immunitaires pro-métastatiques.Notre analyse historique vise à étudier l’héritage scientifique de l’analogie du "seed and soil" (ou "graine et terreau"), proposée à la fin du 19e siècle (Paget 1889) pour décrire la compatibilité entre cellules tumorales circulantes (le "seed“) et futurs sites métastatiques (le "soil"). Dès lors, les découvertes plus récentes de “niches pré-métastatiques" (établissement précoce d’un terrain favorable à la croissance tumorale secondaire par plusieurs facteurs résidents ou recrutés), et du rôle primordial du système immunitaire, permettent de raffiner la théorie et d’en extraire une appréciation plus exhaustive des facteurs promouvant la progression tumorale. Dans ce cadre, nous pensons que l'héritage et la pertinence durable de Paget sont à comprendre par un examen approfondi du "soil" à différents sites et stades de la progression tumorale, avec un accent particulier sur les caractéristiques "constitutives", la "prédisposition" de certains tissus et l'existence de loci "résistants".Expérimentalement, nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle des cellules myéloïdes suppressives, qui s’accumulent dans certains cas au niveau de la tumeur primaire et du site métastatique, où elles exercent des fonctions immunosuppressives, pro-tumorales et pro-invasives. Il a s’agit de caractériser, dans un modèle murin de cancer mammaire à dissémination spécifiquement pulmonaire, leur dynamique de recrutement et leurs spécificités fonctionnelles. Nous avons identifié trois sous-ensembles distincts de cellules myéloïdes infiltrant les poumons, qui se sont accumulés tôt, de manière spécifique, et avec une cinétique différentielle. Leurs caractéristiques génétiques et fonctionnelles ouvrent la possibilité que certaines sous-populations dédiées puissent participer activement à la préparation de la niche pré-métastatique, jouant ainsi le rôle de " fertilisants " du sol pour l'attraction et la croissance des "graines" métastatiques.Dans l'ensemble, nous avons cherché à décrire comment la causalité des métastases et leur spécificité tissulaire sont étroitement liées au contexte spatio-temporel, avec d'importantes implications conceptuelles, biologiques et cliniques.


  • Résumé

    Our current understanding of cancer benefits from a growing recognition of the role of the tissue environment in tumour progression, both locally at the initial site and at the scale of the organism affected by dissemination. Indeed, the development of secondary tumours, or "metastases", which are responsible for most cancer-related deaths, involves many cellular and molecular actors of the host. We are particularly interested in the phenomenon of tissue specificity of metastasis (or "organotropism"), describing the selectivity of the secondary site according to the type of primary tumour. In this framework, we have conducted an interdisciplinary research project in conceptual and experimental onco-immunology, which articulates two aspects:(i) On the one hand, a conceptual reflection on the historical shaping of our biological understanding of metastasis, as well as on the complex involvement of the immune system ;ii) On the other hand, an experimental approach aimed at working on the characterisation of some of these pro-metastatic immune actors.Our historical analysis aimed at studying the scientific heritage of the "seed and soil" analogy, proposed at the end of the 19th century (Paget 1889) to describe the compatibility between circulating tumour cells (the "seed") and future metastatic sites (the "soil"). Since then, the more recent discoveries of "pre-metastatic niches" (early establishment of a favourable terrain for secondary tumour growth by several resident or recruited factors), and of the primordial role of the immune system, allow to refine the theory and to extract a more exhaustive appreciation of the factors promoting tumour progression. In this framework, we feel that Paget’s legacy and long-lasting relevance is best understood through a thorough consideration of the “soil” at different sites and times of cancer progression, with a particular focus on “constitutive” characteristics, tissue “predisposition” and the existence of “resistant” loci. Experimentally, we were particularly interested in the role of myeloid suppressor cells, which accumulate in some cases at the primary tumour and metastatic site, where they exert immunosuppressive, pro-tumour and pro-invasive functions. The aim was to analyse their recruitment dynamics and functional specificities in a mouse model of breast cancer with specific pulmonary dissemination. We identified three distinct subsets of lung-infiltrating myeloid cells, which accumulated early, specifically and with differential kinetics. Their genetic and functional characteristics open the possibility that certain dedicated subpopulations may actively participate in pre-metastatic niche preparation, thus taking on the role of soil “fertilisers” for the attraction and growth of metastatic seed. As a whole, we sought to describe how metastasis causality and organ specificity are tightly linked to spatio-temporal cues, with important conceptual, biological and clinical implications.



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