Rôle des cellules myéloïdes péritonéales dans un modèle murin d'infection par Brucella : identification de l'omentum comme nouvel organe cible

The role of peritoneal myeloid cells in a mouse model of Brucella infection : identification of the omentum as a novel target organ

• Auteur / Autrice : Gabriela Gonzalez Espinoza
• Direction : Jean-Pierre Gorvel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Maladies infectieuses
• Date : Soutenance le 02/12/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....) - Méditerranée Infection
• Jury : Président / Présidente : Franck Galland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Keriel, Sylvie Mémet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Suzana Salcedo, Javier Pizarro-Cerdà

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neutrophiles

Monocytes

Macrophages

Antigène CD14

Omentum

Immunosuppression

Brucella abortus

Mots clés libres

Brucella

Infection

Lps

Immunosuppression

Cellules myéloïdes

Omentum

Brucella

Infection

Lps

Immunosuppression

Myeloid cells

Omentum

Résumé

Brucella abortus est une bactérie intracellulaire facultative responsable de la brucellose, une zoonose affectant la faune sauvage et le bétail. Brucella échappe à la reconnaissance du système immunitaire de l'hôte grâce à des facteurs de virulence comme son lipopolysaccharide (LPS) pour favoriser sa réplication dans les phagocytes et sa survie dans des organes réservoirs, et établir une infection chronique. En utilisant un modèle murin, nous montrons pour la première fois que B. abortus se réplique et persiste en phase chronique d'infection dans l'omentum, un nouveau réservoir potentiel de la brucellose. Dans les cellules myéloïdes (macrophages, monocytes et neutrophiles) recrutées dans le péritoine et l'omentum, Brucella et son LPS induisent un phénotype immunosuppresseur médié par Programmed Death-ligand 1, PD-L1, un puissant régulateur des cellules T, et Stem cell antigen-1, Sca1, un marqueur des monocytes régulateurs. Le phenotype PD-L1+/Sca1+ induit et suppressif est corrélé avec la surexpression de PD-L1 dans le sang des patients atteints de brucellose aiguë, confirmant la pertinence de nos résultats. Nous avons aussi identifié la chimiokine CXCL-1 comme un marqueur de brucellose chronique chez l'homme. Le recrutement de neutrophiles dans l'omentum en phase tardive dans un modèle murin lors d'une stimulation in vivo par le LPS Ba-wt, est corrélé avec la surexpression de CXCL-1 dans cet organe, suggérant un rôle de CXCL1 dans cette rétention. Nos résultats révèlent une nouvelle propriété de Brucella, qui par le recrutement précoce de cellules myéloïdes suppressives in vivo, facilite sa dissémination et persistance au cours de l'infection dans ses organes réservoirs.

Brucella abortus is a facultative intracellular bacterium responsible for brucellosis, a zoonotic disease affecting wildlife and livestock. Brucella avoids host immune system recognition through virulence factors such its lipopolysaccharide (LPS) to promote its replication in phagocytes and survival in organ reservoirs to establish chronic infection. Using a murine model, we determined for the first time that B. abortus replicates within omentum and persists at the chronic phase of infection, demonstrating its role as a potential new reservoir for brucellosis. We found that in peritoneal and omental recruited myeloid cells (macrophages, monocytes and neutrophils) Brucella and its LPS induce an immunosuppressive phenotype mediated by Programmed Death-ligand 1, PD-L1, a potent T cell regulator widely studied in human cancers, and Stem cell antigen-1, Sca1, a novel marker of regulatory monocytes. This PD-L1+/Sca1+ suppressive induced phenotype correlates with the overexpression of PD-L1 in the blood from acute brucellosis patients, confirming the relevance of our results. We also identified the CXCL-1 chemokine as a marker of chronic brucellosis in humans. The recruitment of neutrophils to the omentum at the late phase in a mouse model upon in vivo Ba-wt LPS stimulation, correlates with the CXCL-1 upregulation in this organ suggesting a role of this molecule in this retention. In conclusion, our findings reveal a novel particular property of Brucella, which through triggering an early recruitment of PD-L1+/Sca1+ suppressive myeloid cells in vivo, may facilitate its dissemination and persistence during the course of infection in its organ reservoirs.